Eine ökonomische Netzwerktheorie des Zellstoffwechsels

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Wolfram Liebermeister
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 201064029

Ein effizienter Gebrauch von Ressourcen wie Metaboliten, Proteinen, Energie, Membranfläche und Zeit ist für Zellen von größter Bedeutung. Zellen können als ökonomische Systeme betrachtet werden, und der Stoffwechsel ist ein zentraler Bestandteil dieses Systems. Mathematische Modelle (stöchiometrische und kinetische Modelle sowie einfache Ganzzellmodelle) verbinden Wissen über Netzwerkstrukturen, Thermodynamik, Kinetik, Enzymsteuerung und die Verteilung zellulärer Ressourcen. Wegen vereinfachender Annahmen sind solche Modellierungsansätze jedoch ungenau und teilweise nicht miteinander vereinbar. Im diesem Projekt werde ich einen einheitlichen mathematischen Rahmen für die optimale Enzymallokation in Zellen entwickeln. Diese sogenannte Ökonomie des Stoffwechsels erweitert die bestehenden Modellierungsansätze und verknüpft sie in neuer Weise. Die Optimalitätsbedingungen für den Gebrauch von Enzymen werden als ökonomische Bilanzgleichungen formuliert, die die Werte einzelner Metabolite und Enzyme im Netzwerk miteinander in Beziehung setzen. Die zugrundeliegenden Stoffwechselmodelle können dabei stöchiometrisch oder kinetisch formuliert sein, und die angenommenen Zielfunktionen können sich auf Flüsse, Metabolitmengen, Enzymmengen oder das Zellwachstum beziehen. Außerdem entwickle ich eine neue Methode zur Flussvorhersage, die Flussanalyse, kinetische Modellierung und Kosten-Nutzenmodelle für wachsende Zellen miteinander verbindet. Ich werde die theoretischen Konzepte und Methoden als Workflows implementieren, auf Ganzzellmodelle anwenden und drei biologische Anwendungsfälle untersuchen: den Selektionsdruck in künstlichen Stoffwechselwegen, den optimale zeitliche Enzymexpression in Stoffwechselzyklen sowie allgemeine Bedingungen für Symbiose in Bakteriengemeinschaften. Die Ökonomie des Stoffwechsels wird bestehende Methoden zur Stoffwechselmodellierung erweitern, Kompromisse zwischen Enzyminvestitionen und Stoffwechselflüssen klarer beschreibbar machen und ein tieferes Verständnis für die Verwendung von Enzymen in Zellen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen