An economic network theory of cell metabolism
Final Report Abstract
Obwohl der Zellstoffwechsel zu den gut untersuchten Gebieten der Biochemie gehört, bleibt es schwer, die Dynamik in Stoffwechselwegen verläßlich zu simulieren. Bei Datenintegration muß fehlendes Wissen durch sinnvolle Annahmen kompensiert werden. Eine solche Annahme ist die optimale Verwendung von Ressourcen - beispielsweise ein minimaler Einsatz von Enzymen bei gegebenen Stoffwechselflüssen. Um trotz mangelnder Daten verläßlich Simulationsmodelle zu bauen, wurden im Projekt “Dynamik und Funktion der Enzymsteuerung in großen Stoffwechselnetzen” und im Folgeprojekt “Eine ökonomische Netzwerktheorie des Zellstoffwechsels” neue Modellierungsmethoden für Stoffwechselvorgänge entwickelt und die ökonomische Verwendung von Zellressourcen untersucht. Ein erstes Ziel war es, enzymkinetische Parameter und Stoffwechselzustände zu bestimmen. Dies umfaßt sowohl die Bestimmung realistischer Stoffwechselzustände (Stoffkonzentrationen, Stoffwechselflüsse und Enzymmengen in der Zelle) im Einklang mit Daten, als auch die Bestimmung “biologisch optimaler” Stoffwechselzustände. Enzyme nehmen einen großen Teil des Proteoms ein und stellen damit eine große Investition für die Zelle dar. Daß Enzymprofile sich mit Hilfe eines Prinzips der Enzymkostenminimierung vorhersagen lassen, stützt dieses Optimalitätsprinzip und unterstreicht die Qualität der halbautomatisch erzeugten kinetischen Modelle. Neben stationären Stoffwechselzuständen wurden Stoffwechseloszillationen an Hefezellen untersucht, die mit einer periodisch schwankenden Sauerstoffaufnahme einhergehen und zu periodischen Konzentrationsschwankungen in der gesamten Zelle führen. Mit Hilfe eines dynamischen Modells und gemessener Metabolitkonzentrationen und Austauschraten (für Sauerstoff, Kohlendioxid und Äthanol) wurden zeitabhängige Konzentrationen anderer Metabolite bestimmt. Ausgehend von dieser Modellierung wurden neue theoretische Konzepte entwickelt, um optimale Stoffwechselzustände zu beschreiben. Das Konzept der ökonomischen Potentiale greift eine Idee aus der Thermodynamik auf, nämlich daß Stoffen “Werte” zugeschrieben werden können, die die Richtungen der Reaktionsflüsse festlegen. Diese Werte lassen sich aus einer Analyse von Optimierungsproblemen bestimmen: ein hohes ökonomische Potential eines Stoffes bedeutet, daß ein zusätzlicher “kostenloser” Einstrom dieses Stoffes der Zelle einen großen Vorteil bescheren wurde. Aus den Werten ergeben sich Vorhersagen über Stoffwechselflüsse und die Zusammenhänge zwischen Optimierungsproblemen. Schließlich wurde im Rahmen der Ressourcenbilanzanalyse (RBA) ein großes, detailliertes Modell einer eukaryotischen Zelle - der Backerhefe Saccharomyces cerevisiae - entwickelt. Im Gegensatz zu bestehenden Bakterienmodellen wurden auch die Größen der Zellorganellen zur Optimierung freigegeben. Außerdem wurden - an Bakterienmodellen - die Auswirkungen der Über- oder Unterexpression einzelner Proteine untersucht. All dies trägt dazu bei, den Stoffwechsel nicht nur als ein dynamisches System, sondern auch in Bezug auf seine Funktion zu verstehen. Die Modellierung lebender Zellen bleibt schwierig, aber die in diesem Projekt entwickelten Methoden können diese Arbeit erleichtern. Neue Konzepte wie die Werttheorie des Stoffwechsels können uns helfen, uns im Raum der möglichen Stoffwechselstrategien zurechtzufinden. Eine mögliche Anwendung dieser ökonomischen Prinzipien besteht im Entwurf von Stoffwechselwegen: anstatt die Expressionsniveaus der Enzyme dem Zufall (oder einer Selektion im Labor) zu überlassen, könnten günstige Profile im Vorfeld abgeschätzt und Varianten von Stoffwechselwegen bezüglich ihrer Expressionskosten verglichen werden.
Publications
-
(2013) Glycolytic strategy as a tradeoff between energy yield and protein cost, PNAS 110(24): 10039–10044
Flamholz, Avi; Noor, Elad; Bar-Even, Arren; Liebermeister, Wolfram & Milo, Ron
-
(2013) Steady-state metabolite concentrations reflect a balance between maximizing enzyme efficiency and minimizing total metabolite load, PLoS ONE 8(9): e75370
Tepper, Naama; Noor, Elad; Amador-Noguez, Daniel; Haraldsdóttir, Hulda S.; Milo, Ron; Rabinowitz, Josh; Liebermeister, Wolfram & Shlomi, Tomer
-
(2013), Elasticity sampling links thermodynamics to metabolic control
Liebermeister W.
-
(2013). Systematic construction of kinetic models from genome-scale metabolic networks, PLoS ONE 8(11): e79195
Stanford, Natalie J.; Lubitz, Timo; Smallbone, Kieran; Klipp, Edda; Mendes, Pedro & Liebermeister, Wolfram
-
(2014), Enzyme economy in metabolic networks
Liebermeister W.
-
(2014), How enzyme economy shapes metabolic fluxes
Liebermeister W.
-
(2014). Visual account of protein investment in cellular functions, PNAS 111 (23), 8488-8493
Liebermeister, Wolfram; Noor, Elad; Flamholz, Avi; Davidi, Dan; Bernhardt, Jörg & Milo, Ron
-
(2016), The economic basis of periodic enzyme dynamics
Liebermeister W.
-
(2016). SBtab: a flexible table format for data exchange in systems biology, Bioinformatics
Lubitz, Timo; Hahn, Jens; Bergmann, Frank T.; Noor, Elad; Klipp, Edda & Liebermeister, Wolfram
-
(2016). The protein cost of metabolic fluxes: prediction from enzymatic rate laws and cost minimization, PLoS Comput Biol 12(10): e1005167
Noor, Elad; Flamholz, Avi; Bar-Even, Arren; Davidi, Dan; Milo, Ron & Liebermeister, Wolfram
-
(2018), Metabolic enzyme cost explains variable trade-offs between microbial growth rate and yield, PLoS Comput Biol 14(2): e1006010
Wortel, Meike T.; Noor, Elad; Ferris, Michael; Bruggeman, Frank J. & Liebermeister, Wolfram
-
(2018), Optimal metabolic states in cells
Liebermeister, Wolfram
-
(2018), The value structure of metabolic states
Liebermeister, Wolfram
-
(2019), Parameter balancing: consistent parameter sets for kinetic metabolic models, Bioinformatics 35 (19), 3857
Lubitz, Timo & Liebermeister, Wolfram
-
(2021), Model balancing: in search of consistent metabolic states and in-vivo kinetic constants
Liebermeister, Wolfram & Noor, Elad
