B cells and autoantibodies as mediators of immunopathology in autoimmune encephalomyelitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Wohingegen die Rolle der B-Zellen und Antikörper bis vor Kurzem nur wenig Beachtung fand, führte die Entdeckung von B-Zell-Aggregaten in den Hirnhäuten von Patienten mit progredienter MS zu verstärktem Interesse. Ebenfalls gibt es neue Studien zur Antikörperspezifität in der MS und eine Studie zum Kaliumkanal KIR4.1 führte zur wiederholten Diskussion über die möglichen Zielstrukturen der Erkrankung. Die von uns entwickelte MP4-induzierte experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) weist als Mausmodell der MS die Besonderheit auf, dass sie eine Beteiligung von B-Zellen und Autoantikörpern besitzt. Mit dem hier dargestellten Projekt verfolgten wir das Ziel, die Spezifität der in unserem Modell induzierten Antikörper näher zu untersuchen und die Rolle der B-Zellen v.a. im Hinblick auf die Aggregatbildung eingehend zu studieren. Zum einen konnten wir darstellen, dass das Komplementsystem eine entscheidende Rolle bei der antikörper-vermittelten Pathologie des MP4-Modells einnimmt. Darüber hinaus zeigen unsere Daten, dass die im Modell gebildeten Antikörper gegen extraund intrazelluläre Anteile des Proteolipidproteins (PLP) gerichtet sind. Dies ist zunächst nicht verwunderlich, da PLP ein Bestandteil des MP4 ist. Doch gerade die Beteiligung von Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene stellte einen neuen Aspekt dar. In der Regel wird davon ausgegangen, dass Antikörper gegen extrazelluläre Antigene besonders pathogen wirken, da sie auf der Zelloberfläche exponiert liegen und dadurch dem Immunsystem wesentlich besser als intrazelluläre Antigene zugänglich sind. Derzeit arbeiten wir in Zusammenarbeit mit dem Labor von Lawrence Steinman und Bill Robinson an der Stanford University daran, mittels Antikörper-Arrays und der Sequenzierung des B-Zell-Rezeptors weitere Zielantigene im MP4-Modell und in MS-Patienten selbst zu identifizieren. Diese Zielstrukturen würden sich für eine individualisierte Therapie der MS eignen, bei der nur einzelne B-Zellen mit der krankheitserregenden Spezifität depletiert werden könnten. Des Weiteren konnten wir im Rahmen unseres Projekts zeigen, dass B-Zellen in der MP4-EAE lokal im ZNS Aggregate bilden, die sich in Folge in lymphatische Strukturen umwandeln und aktiv an der Autoimmunantwort beteiligt sind. Diese Aggregatbildung könnte eine wichtige Grundlage für den chronischen Charakter der MS bilden, zumal sie in Patienten mit einem gesteigerten Krankheitsschweregrad in Verbindung gebracht wurde. Mit der MP4-induzierten EAE haben wir somit ein Modell entwickelt, das es erlaubt, die Grundlagen der Aggregatbildung in Folgeprojekten näher zu studieren und die Wirkung von Therapien, die die Aggregatbildung unterbinden sollen, eingehend zu untersuchen. Derzeit arbeiten wir mit Industriepartnern an der Wirkung der für die MS zugelassenen Medikamente Fingolimod und Alemtuzumab auf die Aggregatbildung und die resultierende Krankheitsaktivität. In diesem Sinne ist auch die Entwicklung unseres Bioassays zur Detektion von autoreaktiven B-Zellen im Blut von MS-Patienten von klinischer Relevanz. Ziel ist es, gemeinsam mit einer Firma unseren Test zu nutzen, um das Ansprechen von Patienten auf die Therapie mit Glatirameracetat vorherzusagen und zu überwachen. In einem Nebenprojekt hatten wir auch die Möglichkeit, die Rolle des Darmimmunsystems in der MP4- induzierten EAE zu studieren. Daran anknüpfend führen wir nun Studien durch, die sich mit der Degeneration des Darmnervensytems in der EAE beschäftigen. Unsere ersten Daten legen nahe, dass die pathologischen Prozesse im Darm zeitlich noch vor Beginn der Zerstörung des ZNS liegen. Dies könnte neue und interessante Einblicke in die Ätiologie der Erkrankung geben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2012. Tertiary lymphoid organ development coincides with determinant spreading of the myelin-specific T cell response. Acta Neuropathol 124: 861-873
Kuerten S, Schickel A, Kerkloh C, Recks MS, Addicks K, Ruddle NH, Lehmann PV
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2013. The complement system contributes to the pathology of experimental autoimmune encephalomyelitis by triggering demyelination and modifying the antigen-specific T and B cell response. Clin Immunol 146: 155- 164
Hundgeburth LC, Wunsch M, Rovituso D, Recks MS, Addicks K, Lehmann PV, Kuerten S
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2014. Conventional housing conditions attenuate the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. PLoS One 9: e99794
Arndt A, Hoffacker P, Zellmer K, Goecer O, Recks MS, Kuerten S
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2014. Identification of a B cell-dependent subpopulation of multiple sclerosis by measurements of brain-reactive B cells in the blood. Clin Immunol 152: 20-24
Kuerten S, Pommerschein G, Barth SK, Hohmann C, Milles B, Sammer FW, Duffy CE, Wunsch M, Rovituso DM, Schroeter M, Addicks K, Kaiser CC, Lehmann PV
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2015. Central nervous system infiltrates are characterized by features of ongoing B cell-related immune activity in MP4-induced experimental autoimmune encephalomyelitis. Clin Immmunol 158: 47-58
Batoulis H, Wunsch M, Birkenheier J, Rottlaender A, Gorboulev V, Kuerten S
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Four different synthetic peptides of proteolipid protein induce a distinct antibody response in MP4-induced experimental autoimmune encephalomyelitis. Clin Immunol
Recks M, Grether NB, van der Broeck F, Ganscher A, Wagner N, Henke E, Ergün S, Schroeter MS, Kuerten S
