Role of platelet-derived growth factor (PDGF)-DD in renal fibrosis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Nierenfibrose ist das pathologische Korrelat der chronischen Nierenerkrankung, die mit einer hohen Mortalität und Morbidität verbunden ist und bis zu 10% der Weltpopulation betrift. Platelet-Derived Growth Factor D (PDGF-D), ist ein spezifischen PDGF-Rezeptor β (PDGFR-β) Ligand der eine wichtige Rolle bei mesangioproliferativen Glomerulonephritiden spielt. Seine Rolle in der Nierenentwicklung, Physiologie und tubulointerstitieller Fibrose war jedoch nicht bekannt. In Rahmen dieses Antrages haben wir die Rolle von PDGF-D in Nieren in gesunden Mäusen sowie in Mäusen mit verschiedenen Modellen von Nierenfibrose analysiert. Wir haben Mäuse mit spezifischer konstitutiver Deletion von PDGF-D (PDGF-D-/-) benutzt. Zuerst haben wir die Expression von PDGF-D analysiert. In gesunden murinen und humanen Nieren wurde PDGF-D in den mesenchymalen Zellen exprimiert, d.h. Mesangialzellen, Fibroblasten und glatten Gefäßmuskelzellen. Während der Nierenfibrose, PDGF-D und sein Rezeptor PDGFR-β wurden stark hochreguliert auf aktivierten Fibroblasten und de novo in verletzten Nierentubuluszellen. Die PDGF-D-/- Mäuse zeigten keinen offensichtlichen spontanen Nierenphänotyp in jungen sowie auch in alten Mäusen. Im Vergleich zum Wildtyp-Wurfgeschwistern, PDGF-D-/- Mäuse zeigten signifikant verringerte renale interstitielle Fibrose in zwei verschiedenen Modellen der Nierenfibrose, d.h. einseitiger Ureterobstruktion und einseitiger Ischämie / Reperfusion. Diese Effekte waren mit einer verminderten Phosphorylierung der PDGFR-β Signalwegkaskade, insbesondere der ERK1 / 2 und p38 Wege und erhöhter Aktivität der Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und reduzierter Expression der MMP Inhibitoren (TIMP) assoziiert. Umgekehrt, hepatische adenovirale Überexpression von PDGF-D in gesunden Mäusen, die zu erhöhten zirkulierenden PDGF-D Konzentrationen führt, resultierte in einer erhöhten Ablagerung von Kollagen und Aktivierung der interstitiellen Fibroblasten in den Nieren. Zusammenfassend ist PDGF-D in muriner und humaner Nierenfibrose ähnlich exprimiert und hochreguliert, und vermittelt in Mausmodellen der Nierenfibrose renale Narbenbildung. PDGF-D ist nicht notwendig für eine normale Nierenentwicklung und physiologische Nierenfunktion und eignet sich damit sehr gut als ein neuer potentieller therapeutischer Ansatz zur Bekämpfung von Nierenfibrose.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)-C neutralization reveals differential roles of PDGF-receptors in liver and renal fibrosis. Am J Pathol 2013, 182: 107-17
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Proximal tubular cells contain a phenotypically distinct, scattered cell population involved in tubular regeneration. J Pathol 2013, 229: 645-59
Smeets B, Boor P, Dijkman H, Sharma SV, Jirak P, Khera S, Mooren F, Berger K, Bornemann J, Gelman IH, Floege J, van der Vlag J, Wetzels JFM, Moeller MJ
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Characterizing the genetic basis of innate immune response in TLR4-activated human monocytes, Nat Commun 2014, 5:5236
Kim S, Becker J, Bechheim M, Kaiser V, Noursadeghi M, Fricker N, Beier E, Klaschik S, Boor P, Hess T, Hofmann A, Holdenrieder S, Wendland J, Fröhlich H, Hartmann G, Nöthen M, Müller-Myhsok B, Pütz B, Hornung V, Schumacher J
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Diffusion-weighted MR imaging does not reflect kidney fibrosis in rat model of fibrosis. JMRI 2015
Boor P, Perkuhn M, Weibrecht M, Zok S, Martin IV, Gieseke J, Schoth F, Ostendorf T, Kuhl C, Floege J
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Role of PDGF-CC in capillary rarefaction in renal fibrosis. Am J Pathol 2015, 185:2132–2142
Boor P, Bábíčková J, Steegh F, Hautvast P, Martin IV, Djudjaj S, Nakagawa T, Ehling J, Gremse F, Bücher E; Eriksson U, van Roeyen CRC, Eitner F, Lammers T, Floege J, Peutz-Kootstra CJ, Ostendorf T
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Serum and urine markers of collagen degradation reflect renal fibrosis in experimental kidney diseases. Nephrol Dial Transplant 2015
Papasotiriou M, Genovese F, Klinkhammer BM, Kunter U, Nielsen SH, Karsdal MA, Floege J, Boor P
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Quantitative Micro-Computed Tomography Imaging of Vascular Dysfunction in Progressive Kidney Diseases. J Am Soc Nephrol JASN February 2016, 27 (2) 520-532
Ehling J, Bábícková J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P
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Turnover of type III collagen reflects disease severity and is associated with progression and microinflammation in patients with IgA nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 31, Issue 3, 1 March 2016, Pages 472–479
Genovese F, Boor P, Papasotiriou M, Leeming DJ, Karsdal MA, Floege J
