The functional role of the EGFR/ErbB system for bone development and homeostasis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt haben wir die Rolle der Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren EGFR und ErbB2 in der Biologie des Knochens weiter charakterisiert. Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist essentiell für das Wachstum von vielen Geweben unter physiologischen Bedingungen, aber auch für das Wachstum von vielen Tumorzellen. Der EGFR und der strukturell ähnliche Rezeptor ErbB2 werden in der Zellmembran von Zielzellen exprimiert, und vermitteln die Wirkung von sieben verschiedenen Wachstumsfaktoren, den sogenannten EGFR-Liganden. Der Rezeptor ErbB2 hat dabei keinen bekannten Liganden, bildet aber Komplexe mit dem EGFR in der Zellmembran. Obwohl es bekannt ist, dass in Knochenzellen EGFR, EGFR-Liganden und auch ErbB2 exprimiert werden, ist ihre Funktion im Knochen nur bruchstückhaft charakterisiert worden. Nachdem der EGFR und seine Liganden in praktisch allen Geweben im Körper exprimiert werden, ist es notwendig, eine Überexpression oder einen Mangel auf bestimmte Gewebe zu beschränken, in diesem Fall Knochen. Im vorliegenden Projekt haben wir transgene Mauslinien erzeugt, die durch eine Überexpression von EGFR-Liganden oder einen Mangel von EGFR und ErbB2 in knochenbildenden Zellen, sogenannten Osteoblasten, charakterisiert sind. Wir haben herausgefunden, dass eine Überexpression des EGFR-Liganden Amphiregulin in knochenbildenden Zellen zu einer Zunahme der Knochenmasse in schnell wachsenden Knochen führt, die durch eine leichte Erniedrigung der Knochenresorption und damit durch eine Verschiebung des Knochengleichgewichts in Richtung Knochenformation bedingt ist. Die Amphiregulin-induzierte Zunahme der Knochenmasse war jedoch nur in jungen Mäusen zu beobachten und blieb in älteren Tieren nicht erhalten. Umgekehrt führte ein Mangel an EGFR in knochenbildenden Osteoblasten zu einer leichten Abnahme der Knochenmasse in der Wirbelsäule. Das EGFR-System ist auch in Zusammenhang damit gebracht worden, dass es eine Rolle in der Vermittlung der Wirkung einer der wenigen knochenanabolen Therapien gegen Osteoporose spielen könnte, nämlich der Therapie mit intermittierendem Parathormon (PTH). Wir testeten deshalb die Hypothese, ob die bekannte PTH-induzierte Stimulation der Amphiregulin-Expression eine Rolle in der durch intermittierendes PTH ausgelösten Erhöhung der Knochenformation spielt. Allerdings ergab sich, dass die knochenanabole Wirkung einer intermittierenden PTH-Wirkung unabhängig von Amphiregulin ist. Dieses Projekt hat unser Wissen über die Funktion des EGFR-Systems im Knochen erhöht. Ein verbessertes Verständnis der Rolle von Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel des EGFR-Systems in der Knochenbiologie könnte letztendlich zu einer verbesserten Prävention und Therapie von Knochenerkrankungen wie der Osteoporose führen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2015) Amphiregulin lacks an essential role for the bone anabolic action of parathyroid hormone. Mol Cell Endocrinol 417:158-165
Jay FF, Vaidya M, Porada SM, Andrukhova O, Schneider MR, Erben RG
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(2015) Osteoblast-specific overexpression of amphiregulin causes transient increase in appendicular bone mass in mice. Bone 81:36-46
Vaidya M, Lehner D, Jay FF. Erben RG, Schneider MR
