Modulation der hepatischen Kontrolle des Energiehaushalts durch PPARalpha- und Xenobiotica-abhängige Induktion von CAR (NR1I3) und seinen Zielgenen.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Viele Fremdstoffe werden in der Leber in für den Körper ungefährlichere, ausscheidbare Produkte umgewandelt. Daran sind Fremdstoff-metabolisierende Enzyme beteiligt. Die Menge dieser Enzyme kann durch Fremdstoffe selber erhöht werden, indem Fremdstoffe sogenannte nucleäre Rezeptoren aktivieren und die Expression der für diese Enzyme codierenden Gene steigern. Dadurch wird die Entgiftung von Fremdstoffen beschleunigt. Dieselben Enzyme, die Fremdstoffe abbauen, können in der Leber aber auch körpereigene Hormone inaktivieren, unter anderem Schilddrüsenhormone, die für die Kontrolle des Energiehaushalts zuständig sind. In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass die Expression der durch Fremdstoffe aktivierten nucleären Rezeptoren auch durch den Ernährungszustand reguliert wird und dass diese Rezeptoren ihre eigene Expression wechselseitig steigern können. Vor diesem Hintergrund wurde zwei Fragestellungen nachgegangen: (1) Kann durch eine Kombination von Fremdstoffen durch die Induktion nucleärer Rezeptoren eine Steigerung der Expression Fremdstoff-metabolisierender Enzyme erreicht werden, die größer ist, als die Summe der Steigerung durch die Einzelsubstanzen? (2) Welchen Einfluss hat die Steigerung der Expression Schilddrüsenhormon-aktivierender und -inaktivierender Enzyme durch Fremdstoffkombinationen auf den Spiegel aktiver Schilddrüsenhormone? Folgende Befunde wurden erhoben: Benzo[a]pyren, das z. B. in Grillfleisch oder Zigarettenrauch in hoher Konzentration vorkommt, aktiviert den nucleären Ah-Rezeptor. Dadurch wurden Fremdstoffmetabolisierende Enzyme induziert, die die Umwandlung von Schilddrüsenhormonen in Leberzellen in inaktive Glucuronide katalysieren. Die Induktion dieser Enzyme und die Glucuronidierung der Schilddrüsenhormone wurden durch Phenobarbital verstärkt, das über einen anderen nucleären Rezeptor "CAR" die Expression des Ah-Rezeptors steigerte. Analog dazu steigerten der Ah-Rezeptor-Aktivator Benzo[a]pyren oder der PPARα-Aktivator WY14643 die CAR-Expression und verstärkten so die Induktion des typischen CAR-Zielgens Cytochrom P450 2b1 durch die schwachen CAR-Aktivatoren Permethrin und Metazachlor, die als Pestizide in der Landwirtschaft eingesetzt werden. Ähnlich wirkten sich Fremdstoffkombinationen auf die Expression Schilddrüsenhormon-aktivierender und -inaktivierender Deiodasen aus. Kombinationen von Fremdstoffen könnten daher einen stärkeren Einfluss auf den Hormonhaushalt haben, als aufgrund der Wirkung der Einzelsubstanzen zu erwarten wäre. In einem Tierversuch konnte ein Zusammenhang zwischen der beobachteten Fastenabhängigen Reduktion der Schilddrüsenhormon-Spiegel, der Induktion des nucleären Rezeptors CAR sowie der Induktion Schilddrüsenhormon-inaktivierender CAR-Zielgene in der Leber einerseits und der Schilddrüsenhormon-Inaktivierung in der Leber andererseits nicht eindeutig erbracht werden. Schließlich wurde als Überraschungsbefund nachgewiesen, dass das Gen für den Citrattransporter NaCT (SLC13A5) in der Plasmamembran von Leberzellen (Hepatocyten) ein Zielgen für den nucleären Fremdstoffrezeptor "Ah-Rezeptor" ist und durch seinen Aktivator, Benzo[a]pyren induziert werden kann. Dadurch wurden die Citrat-abhängige Bildung von Fetten und die Fettanreicherung in Hepatocyten verstärkt. Dieser neu identifizierte Mechanismus könnte zur Leberverfettung durch Fremdstoffe beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Arylhydrocarbon receptor-dependent mIndy (Slc13a5) induction as possible contributor to benzo[a]pyrene-induced lipid accumulation in hepatocytes. Toxicology. 2015 Nov 4;337:1-9
Neuschäfer-Rube F, Schraplau A, Schewe B, Lieske S, Krützfeldt JM, Ringel S, Henkel J, Birkenfeld AL, Püschel GP
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Enhanced thyroid hormone breakdown in hepatocytes by mutual induction of the constitutive androstane receptor (CAR, NR1I3) and arylhydrocarbon receptor by benzo[a]pyrene and phenobarbital. Toxicology. 2015 Feb 3;328:21-8
Schraplau A, Schewe B, Neuschäfer-Rube F, Ringel S, Neuber C, Kleuser B, Püschel GP
