Systematische funktionelle Analyse der Zink-Cluster-Transkriptionsfaktoren des pathogenen Hefepilzes Candida albicans durch artifizielle Aktivierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Regulation der Genexpression ist wesentlich für die Anpassungsfähigkeit von Zellen an Veränderungen in ihrer Umgebung und spielt auch eine Schlüsselrolle in der Entwicklung von Organismen und in der Evolution von Arten. Transkriptionsfaktoren haben eine zentrale Funktion in der Genregulation; durch Änderungen ihrer Aktivität oder der von ihnen regulierten Gene können Organismen neue Eigenschaften erwerben und letzendliche neue Spezies entstehen. Eine große Familie von Transkriptionsregulatoren, die fast ausschließlich bei Pilzen vorkommen, sind die Zink-Cluster Proteine. In der pathogenen Hefe Candida albicans, einem der wichtigsten Erreger von Pilzinfektionen beim Menschen, sind sie an der Regulation verschiedenster Prozesse beteiligt, und „gain-of-function“-Mutationen in einigen dieser Transkriptionsfaktoren sind verantwortlich für die Antimykotikaresistenz vieler klinischer Isolate. In diesem Projekt haben wir die Funktion der Zink-Cluster Transkriptionsfaktoren von C. albicans systematisch untersucht. Mit Hilfe einer von uns hergestellten Bibliothek von Stämmen, die sämtliche Zink-Cluster Transkriptionsfaktoren von C. albicans in einer konstitutiv aktiven Form exprimieren, konnten wir neue Regulatoren von Virulenz-assoziierten Eigenschaften von C. albicans und von Resistenzmechanismen gegen Antimykotika und andere Inhibitoren identifizieren. Durch genomweite Genexpressionsanalysen und DNA-Bindestudien wurden die Zielgene dieser Transkriptionsfaktoren bestimmt, um so die molekularen Grundlagen veränderter Phänotypen aufzuklären. Die Konstruktion von Hybrid-Transkriptionsfaktoren ermöglichte es, die Expression der Zielgene jeweils eines dieser Regulatoren durch neue, im menschlichen Wirt relevante Umgebungssignale zu induzieren, was unter bestimmten Bedingungen einen selektiven Vorteil verleihen kann. Durch dieses Projekt konnten neue Einblicke in die Regulation von Virulenzeigenschaften von C. albicans erhalten, die genaue Funktion relevanter Transkriptionsfaktoren aufgeklärt und Möglichkeiten der adaptiven Mikroevolution dieses opportunistischen Krankheitserregers erkannt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2017) An acquired mechanism of antifungal drug resistance simultaneously enables Candida albicans to escape from intrinsic host defenses. PLoS Pathog. 13:e1006655
Hampe IAI, Friedman J, Edgerton M, Morschhäuser J
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(2017) Put3 positively regulates proline utilization in Candida albicans. mSphere 2:e00354-17
Tebung WA, Omran RP, Fulton DL, Morschhäuser J, Whiteway M
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(2018) A hyperactive form of the zinc cluster transcription factor Stb5 causes YOR1 overexpression and beauvericin resistance in Candida albicans. Antimicrob. Agents Chemother. 62:e01655- 18
Ramírez-Zavala B, Manz H, Englert F, Rogers PD, Morschhäuser J
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(2020) A zinc cluster transcription factor contributes to the intrinsic fluconazole resistance of Candida auris. mSphere 5:e00279-20
Mayr E-M, Ramírez-Zavala B, Krüger I, Morschhäuser J
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(2020) Ahr1 and Tup1 contribute to the transcriptional control of virulence-associated genes in Candida albicans. mBio 11:e00206-20
Ruben S, Garbe E, Mogavero S, Albrecht-Eckardt D, Hellwig D, Häder A, Krüger T, Gerth K, Jacobsen ID, Elshafee O, Brunke S, Hünniger K, Kniemeyer O, Brakhage AA, Morschhäuser J, Hube B, Vylkova S, Kurzai O, Martin R
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(2021) The zinc cluster transcription factor Czf1 regulates cell wall architecture and integrity in Candida albicans. Mol. Microbiol.
Mottola A, Ramírez-Zavala B, Hünniger K, Kurzai O, Morschhäuser J
