Ryanodine receptors and NAADP in T cell biology

• Applicants: Professor Dr. Alexander Flügel; Professor Dr. Andreas H. Guse
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology ; Biochemistry ; Immunology ; Cell Biology
• Term: from 2011 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 201358593

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

Das Ziel dieses Kooperationsprojekts zwischen den Arbeitsgruppen von Profs. Guse und Flügel ist es, neue Einblicke über den NAADP-Kalzium Signalweg in T-Zellen zu erlangen. Dieser Signalweg ist für die Aktivierung von CD4+ T-Zellen von zentraler Bedeutung. In dem Antrag sollen sowohl die molekularen Grundlagen als auch die Funktion dieses Signalwegs für die adaptive Immunantwort untersucht werden. Die Aufgabenteilung der Arbeitsgruppen ergibt sich aus deren Expertise. Die Arbeitsgruppe Guse ist auf molekular-biochemische Prozesse spezialisiert und fokussiert sich daher auf die Frage, welche Enzyme für die Generierung und den Abbau von NAADP in T-Zellen verantwortlich ist und welche molekularen Prozesse der NAADP-Signalweiterleitung zu Grunde liegen. Die Arbeitsgruppe Flügel ist hingegen auf die funktionelle Testung der Signalwegkomponenten in T-Zellen spezialisiert. Hierbei steht vor allem die Fähigkeit Hirnantigenreaktiver T-Zellen, eine der Multiplen Sklerose-ähnliche Autoimmunentzündung im Zentralnervensystem zu erzeugen, im Vordergrund. Die bisherigen Sudien lieferten neue und vielversprechende Erkenntnisse über Enzyme, die für die Erzeugung und den Abbau von NAADP verantwortlich sein könnten. Zudem zeigten sich erste Hinweise über eine mögliche Funktion von NAADP-gesteuerten Kalziumkanälen (Ryanodinrezeptoren) bei der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis. Das Arbeitsprogramm konnte daher erfolgreich in den kürzlich geförderten SFB 1328 überführt werden. Im Rahmen dieses neuen Förderung werden die Studien wir im Einzelprojektantrag vorgesehen fortgeführt.

Publications

• (2016) Auto-antibody-boosted T cell re-activation in the target organ triggers manifestation of autoimmune CNS disease. PNAS 113: 3323-3328
  Flach A, Litke T, Strauss J, Haberl M, Cordero Gómez C, Reindl M, Saiz A, Fehling HJ, Wienands J, Odoardi F, Lühder F, Flügel A
  
• (2016) Effector T cell trafficking between the leptomeninges and the cerebrospinal fluid. Nature 530:349-353
  Schläger C, Körner H, Krueger M, Vidoli S, Haberl M, Mielke D, Brylla E, Issekutz T, Cabañas C, Nelson PJ, Ziemssen T, Rohde V, Bechmann I, Lodygin D, Odoardi F, Flügel A
  
• Ca(2+) microdomains, NAADP and type 1 ryanodine receptor in cell activation. Biochim Biophys Acta. 2016 Jun;1863(6 Pt B):1379-84
  Guse AH, Wolf IM
  
• (2017) 2'-Deoxyadenosine 5'-diphosphoribose is an endogenous TRPM2 superagonist. Nature Chem. Biol 13:1036-1044
  Fliegert R, Bauche A, Wolf Pérez AM, Watt JM, Rozewitz MD, Winzer R, Janus M, Gu F, Rosche A, Harneit A, Flato M, Moreau C, Kirchberger T, Wolters V, Potter BVL, Guse AH
  
• Mag-Fluo4 in T cells: Imaging of intra-organelle free Ca2+ concentrations. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017 Jun;1864(6):977-986
  Diercks BP, Fliegert R, Guse AH
  
• Ultra-fast cell counters based on microtubular waveguides. Sci Rep. 2017 Jan 30;7:41584
  Bausch CS, Heyn C, Hansen W, Wolf IM, Diercks BP, Guse AH, Blick RH
  
• Integration of nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP)-dependent calcium signalling. J Physiol. 2018 Jul;596(14):2735-2743
  Guse AH, Diercks BP