Nicht-immunologische Effekte von immunsuppressiven Substanzen auf die Struktur und Dynamik des podozytären Zytoskeletts
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Therapie proteinurischer Erkrankungen basiert auf der Gabe von immunsuppressiven Medikamenten, im Besonderen von Steroiden und Cyclosporin A (CSA). Faul et al. (2008) konnten zeigen, dass CSA in diesem Kontext nicht nur durch eine Suppression des Immunsystems Effekte erzielt, sondern auch durch eine direkte Stabilisierung des podozytäre Aktin-Zytoskeletts. CSA verfügt jedoch über multiple Nebenwirkungen, u.a. eine Nephrotoxizität. Daher besteht die Nachfrage nach alternativen Therapeutika mit vergleichbaren Effekten auf das podozytäre Zytoskelett bei jedoch reduziertem Nebenwirkungsprofil. Durch unsere Untersuchungen konnten wir protektive Effekte des mTOR-Inhibitors Everolimus (EV) auf das podozytäre Zytoskelett in einem experimentellen Schädigungsmodell nachweisen. Die Ergebnisse zeigen eine stabilisierende Wirkung von EV auf die Podozyten-Morphologie und -Beweglichkeit, die über den RhoA-ROCK-MLC Signalweg vermittelt wird. Die durch PAN induzierte Inaktivierung von RhoA geht dabei mit einer Veränderung des Aktin-Zytoskeletts und nachfolgender Dysfunktion der Podozyten einher. EV verbessert diese Resultate, indem es die Inhibierung von RhoA unter Einbeziehung von ROCK und MLC verhindert. Zusammen mit den Ergebnissen der Expressionsdaten lassen unsere Untersuchungen neben der bisher beschriebenen immunmodulatorischen Wirkung von EV auch auf direkte, off-target Effekte von EV auf das podozytäre Zytoskelett schließen, die neben der direkten Wirkung auf das Aktin-Zytoskelett auch die Regulation von Mikrotubuli, in Form einer Hochregulierung von TUBB2B und dem Mikrotubuli-assoziierten Protein DCDC2, beinhalten. Somit lassen sich bei beiden Therapeutika, CSA und EV, neben der immunmodulatorischen Wirkung auch direkt zytoskelett-stabilisierende Effekte nachweisen. Der Rescue-Effekt von EV war dabei oft stärker ausgeprägt als der von CSA. Aus klinischer Sicht sind diese Ergebnisse besonders interessant, da eine immunsuppressive Therapie mit EV z.B. nach Nierentransplantation „de novo“ eine Proteinurie auslösen kann. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht vollständig geklärt. Bei einer Transplantatniere handelt sich jedoch, im Gegensatz zum proteinurischen Schädigungsmodell, um eine „gesunde“ Niere mit einem stabilen Zytoskelett. Denkbar wäre, dass eine weitere Festigung des podozytären Zytoskeletts in diesem Kontext eine negative Wirkung hervorrufen könnte, da z.B. der Podozyt so seine Fähigkeit verliert sich neuen räumlichen Bedingungen anzupassen, was zu einer vorzeitigen Ablösung der Podozyten von der glomerulären Basalmembran führen würde. Somit wäre nicht nur die Destabilisierung, sondern auch eine vermehrte Rigidität des podozytären Zytoskeletts mit negativen Auswirkungen z.B. einer Proteinurie assoziiert. Hier spielen auch zeitliche Faktoren eine Rolle, da der Podozyten als dynamische Zelle einer Variabilität seines Stabilitätsgrades bedarf. Die weitere Klärung dieses Sachverhaltes muss Gegenstand zukünftiger Forschung sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Protective effects of the mTOR inhibitor everolimus on cytoskeletal injury in human podocytes are mediated by RhoA signaling. PLoS One. 2013;8(2):e55980
Jeruschke S, Büscher AK, Oh J, Saleem MA, Hoyer PF, Weber S, Nalbant P
