Entwicklung pathogener Autoimmunreaktionen beim bullösen Pemphigoid
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Autoimmunerkrankungen weisen ähnlich den Tumorerkrankungen eine erhöhte Inzidenz im höheren Lebensalter auf. Die Mechanismen der Effektorphase verschiedener Autoimmunerkrankungen wurden bereits intensiv untersucht und sind bei einigen Erkrankungen gut charakterisiert. Hingegen ist die Entwicklung von Autoimmunität, die z. B. zur Produktion pathogener Autoantikörper führt, bislang weitgehend unerschlossen. Bei den Pemphigoiden handelt es sich um eine Gruppe von Blasen bildenden Dermatosen, die typischerweise im fortgeschrittenen Erwachsenenalter auftreten und durch ein prodromales, entzündliches, jedoch nicht bullöses Stadium gekennzeichnet sind. Ihre Prävalenz wird bislang deutlich unterschätzt, da es auch nicht-bullöse Verlaufsformen gibt und bei alten Patienten mit pruritischen Erkrankungen bereits Autoantikörper nachweisbar sind, ohne dass die sonstigen Kriterien eines Pemphigoid erfüllt sind. Somit stellen die Pemphigoide ein ausgezeichnetes Modell für Untersuchungen der Evolution und Manifestation pathologischer Autoimmunreaktionen im fortgeschrittenen Erwachsenenalter dar. Im vorliegendem Projekt wurden Pathomechanismen zellulärer und humoraler Autoimmunität gegen Komponenten der dermoepidermalen Basalmembran untersucht. Spezifisch, wurden die immunpathologischen Mechanismen der T-Zell-Aktivierung in Patienten mit Lichen planus untersucht, einer entzündlichen, chronischen, juckenden Hauterkrankung, die selten auch in Form einer Pemphigoid-Erkrankung (Lichen planus pemphigoides) auftreten kann. Die vergleichende Analyse mit Patienten mit bullösem Pemphigoid zeigte, dass das bullöse Pemphigoid durch eine Th2-Autoimmunantwort gekennzeichnet ist, die phänotypisch bedeutsam ist, da im Gegensatz dazu der Lichen planus mit einer Th1/Th17-Immunantwort gegen BP180 eine andere Klinik aufweist. Weitere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Induktion der Blasenbildung durch verschiedene Triggerfaktoren beim bullösen Pemphigoid auf die Initiierung einer entzündlichen Kaskade beruht, die durch lokales Trauma oder Gewebeschädigung aktiviert wird. Weitere Befunde weisen darauf hin, dass die lokale Komplementaktivierung durch Autoantikörper nicht nur ein diagnostisches Merkmal der Pemphigoid-Erkrankung ist, sondern auch pathogenetisch eine wichtige Rolle spielt. So konnte gezeigt werden, dass die Komplementaktivierungsfähigkeit von Autoantikörpern im Serum, nicht aber die Dichte der Komplementablagerungen an der epidermalen Basalmembran mit der klinischen Erkrankungsaktivität und mit den Serumspiegeln der Autoantiköper korreliert. Initiale Befunde liefern keine Hinweise, dass die Pathogenität von Autoantikörpern gegen BP180 mit einer veränderten Glykosylierung des Fc-Anteils des IgG-Moleküls assoziiert ist. Eine Autoimmunantwort kann Stamm-spezifisch in Mäusen durch Immunisierung mit murinem BP180 induziert werden, wobei die Prävalenz der Autoimmunantwort eher niedrig ist und ein typischer klinischer Phänotyp meistens ausbleibt. In C57BL6 Treg-defizienten Mäusen konnte die fehlende regulatorische Wirkung dieser T-Zellsubpopulation den non-responder Status der Tiere nicht aufheben. Die vorliegenden Erkenntnisse dürfen zur Entwicklung neuer diagnostischer Assays und ggf. spezifischeren Therapieansätzen des bullösen Pemphigoids beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Allelic and copy-number variations of FcγRs affect granulocyte function and susceptibility for autoimmune blistering diseases. J Autoimmun. 2015 Jul;61:36-44
Recke A, Vidarsson G, Ludwig RJ, Freitag M, Möller S, Vonthein R, Schellenberger J, Haase O, Görg S, Nebel A, Flachsbart F, Schreiber S, Lieb W, Gläser R, Benoit S, Sárdy M, Eming R, Hertl M, Zillikens D, König IR, Schmidt E, Ibrahim S; German AIBD Genetic Study Group
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Prediction of survival for patients with pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus: a retrospective cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2015 Apr 22;10:48
Baican A, Chiorean R, Leucuta DC, Baican C, Danescu S, Ciuce D, Sitaru C
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Neutrophil-specific deletion of the CARD9 gene expression regulator suppresses autoantibody-induced inflammation in vivo. Nat Commun. 2016 Apr 1;7:11004
Németh T, Futosi K, Sitaru C, Ruland J, Mócsai A
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Role of physical factors in the pathogenesis of bullous pemphigoid: Case report series and a comprehensive review of the published work. J Dermatol. 2016 Feb;43(2):134-40
Dănescu S, Chiorean R, Macovei V, Sitaru C, Baican A
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A multi-hit hypothesis of bullous pemphigoid and associated neurological disease: Is HLA-DQB1*03:01, a potential link between immune privileged antigen exposure and epitope spreading? HLA. 2017; 89(3):127-134
Amber KT, Zikry J, Hertl M
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An open, multicenter, randomized clinical study in patients with bullous pemphigoid comparing methylprednisolone and azathioprine with methylprednisolone and dapsone. Br J Dermatol. 2017 May 11
Sticherling M, Franke A, Aberer E, Gläser R, Hertl M, Pfeiffer C, Rzany B, Schneider S, Shimanovich I, Werfel T, Wilczek A, Zillikens D, Schmidt E
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Determining the Incidence of Pneumocystis Pneumonia in Patients With Autoimmune Blistering Diseases Not Receiving Routine Prophylaxis. JAMA Dermatol. 2017 Aug 30
Amber KT, Lamberts A, Solimani F, Agnoletti AF, Didona D, Euverman I, Cozzani E, Yueh LH, Di Zenzo G, Leshem YA, Mimouni D, Hertl M, Horvath B
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The Syk tyrosine kinase is required for skin inflammation in an in vivo mouse model of epidermolysis bullosa acquisita. J Invest Dermatol. 2017 May 30. pii: S0022-202X(17)31563-4
Németh T, Virtic O, Sitaru C, Mócsai A
