Ein neuartiges murines Modell zur funktionellen in-vivo Analyse des cholangiozellulären Karzinoms: Durchführung eines Screens für neue Tumorsuppressorgene sowie detaillierte Charakterisierung des Modells.

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Anna Lena Saborowski
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 202496315

Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) ist eine maligne Neoplasie der Gallenwege, der 10-20% der durch hepatobiliäre Karzinome bedingten Todesfälle zugeschrieben werden. Aufgrund limitierter Behandlungsmöglichkeiten liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei weniger als 5%. Die dringend notwendige Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze setzt ein besseres Verständnis der zellulären Signalwege und genetischen Alterationen voraus, die zur Entwicklung dieser nahezu immer letal verlaufenden Erkrankung beitragen. Um neuartige in-vivo Untersuchungen des CCCs zu ermöglichen, habe ich ein transplantierbares CCC-Mausmodell entwickelt, das histologisch der humanen Neoplasie gleicht und durch Anwendung von RNA-Interferenz (RNAi) Technologie die schnelle Einführung genetischer Veränderungen erlaubt.Der erste Abschnitt meines Forschungsvorhabens ist der eingehenden Charakterisierung des CCC-Mausmodells gewidmet. Ich werde mich mit dem Metastasierungsverhalten und dem Einfluss des Tumormikromilieus auf die Chemosensibilität befassen. Darüber hinaus werde ich die Rolle des pro-inflammatorischen Zytokins Interleukin-6 (IL-6) in der Cholangiocarcinogenese untersuchen, indem ich IL-6 selektiv in den epithelialen Tumorzellen oder dem umgebenden Gewebe herunterreguliere.Das zweite Ziel dieses Antrags besteht in der Durchführung eines oncogenomischen Screens für neue Tumorsuppressorgene im CCC. Ich werde eine bereits von mir erstellte short hairpin RNA (shRNA) Bank verwenden, die shRNAs gegen insgesamt 160 in humanen CCC Spezimen deletierte Gene beinhaltet. Nach Transduktion mit shRNA Pools werden die Progenitorzellen im Mausmodell orthotop transplantiert und die genomische DNA der gewachsenen Tumoren isoliert. Angereicherte, gegen potentielle Tumorsuppressorgene gerichtete shRNAs werden mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung detektiert und sodann einer eingehenden Validierung und weiterführenden funktionellen Charakterisierung im Mausmodell zugeführt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Scott Lowe, Ph.D.