Studien zur Dysregulation der Sphingosin-1-Phosphat-Homöostase in der Pathophysiologie der caninen atopischen Dermatitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem Forschungsprojekt 'Studien zur Dysregulation der Sphingosin-1-Phosphat- Homöostase in der Pathophysiologie der caninen atopischen Dermatitis' wurde die Bedeutung des Sphingolipidmoleküls S1P als bioaktives Signalmolekül der Haut näher charakterisiert. Vor allem DCs spielen in der Pathogenese der atopischen Dermatitis eine zentrale Rolle. Es konnte gezeigt werden, dass S1P zahlreiche Funktionen von DCs moduliert. Auf molekularer Ebene ist S1P nicht nur in der Lage, die Migration von DCs zu hemmen, vielmehr wird auch die Zytokinfreisetzung und die Antigenaufnahme durch S1P reguliert. Bei der atopischen Dermatitis sind vor allem die pro-infiammatorischen Zytokine der IL-12-Familie essentiell. S1P vermag im Zusammenspiel mit den Kerattnozyten die IL-12 sowie IL-23 Produktion zu hemmen, was die anti-inflammatorische Bedeutung von S1P belegt. Vor allem der S1P1R ist als entscheidender Rezeptor an dieser Wirkung beteiligt. Darüber hinaus hemmt S1P auch die Antigenaufnahme in DCs, diese Wirkung wird allerdings über den S1P2R vermittelt. Da die Aktivierung der DCs den Initialschritt in der Pathogenese der atopischen Dermatits darstellt, scheint die topische Applikation von S1P eine neue Strategie zur Behandlung dieser Hauterkrankung zu sein. Unsere Untersuchungen zeigen zudem, dass der S1P-Metabolismus bei der caninen atopischen Dermatitis gestört ist. Betroffene Hunde zeigen einen verminderten S1P-Gehalt in Haut und Plasma aufgrund einer gesteigerten S1P-Lyase Aktivität. Im vorliegenden Forschungsvorhaben wurden nun erstmalig auch sensitive massenspektrometrische Methoden entwickelt, die eine Bestimmung der Spaltprodukte einer S1P-Lyase Aktivität ermöglichen. Allerdings wird das Spaltprodukt Hexadecenal sehr schnell metabolisiert, so dass auch Methoden zur Detektion des Metabolisierungsprofils erarbeitet wurden. Tatsächlich stellt sich aber die Frage, wie es bei der caninen atopischen Dermatitis zu einer gesteigerten S1P-Lyase-Aktivität kommt. Hierfür wurde das gesamte Genom von betroffenen Schäferhunden sequenziert und mit Sequenzdaten gesunder Schäferhunde verglichen. Obwohl die Untersuchungen 469 SNPs und Insertion-Deletionen im Bereich des S1P-Lyase Gens ergaben, wies keine der detektierten Mutationen eine Assoziation mit atopischer Dermatitis beim Schäferhund auf. Auch eine epigenetische Regulation des SIP-Lyase Gens konnte nicht nachgewiesen werden. In dem Forschungsvorhaben gelang es zudem, eine größere Menge an S1P zu synthetisieren, das in einer klinischen Studie am Hund eingesetzt wurde. Tatsächlich zeigte sich in dieser Studie eine Verbesserung der inflammatorischen Läsionen. Allerdings war der Effekt nur gering ausgeprägt. In nachfolgenden Arbeiten muss daher versucht werden, eine geeignete Formulierung von S1P zu generieren oder Analoga zu entwickeln, die eine verbesserte Penetration zum Wirkort ermöglichen. Erste S1P-Analoga werden nun bereits topisch eingesetzt und in klinischen Studien zur Therapie der atopischen Dermatitis getestet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) Novel methods for the quantification of (2E)-hexadecenal by liquid chromatography with detection by either ESI QTOF tandem mass spectrometry or fluorescence measurement. Analytics Chimica Acta 722, 70-79
Lüth, A., Neuber, C , and Kleuser, B.
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(2012) Sphingosine 1-Phosphate Modulates Antigen Capture by Murine Langerhans Cells via the S1P(2) Receptor Subtype, PLoS One 7, e49427
Japtok, L., Schaper, K., Bäumer, W., Radeke, H. H., Jeong, S. K., and Kleuser, B.
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(2012) Sphingosine 1-phosphate protects primary human keratinocytes from apoptosis via nitric oxide formation through the receptor subtype S1P(3), Mol Cell Biochem 371, 165-176
Schmitz, E. I., Potteck, H., Schuppel, M., Manggau, M., Wahydin, E., and Kleuser, B.
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(2013) Sphingolipids and inflammatory diseases of the skin, Handb Exp Pharmacol, 355-372
Kleuser, B., and Japtok, L.
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(2013) Sphingosine-1-phosphate exhibits anti-proliferative and anti-inflammatory effects in mouse models of psoriasis, J Dermatol Sci 71, 29-36
Schaper, K., Dickhaut, J., Japtok, L., Kietzmann, M., Mischke, R., Kleuser, B., and Bäumer, W.
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(2014) Method to simultaneously determine the sphingosine 1-phosphate breakdown product (2E)-hexadecenal and its fatty acid derivatives using isotope-dilution HPLC-electrospray ionization-quadrupole/time-of-flight mass spectrometry. Anal Chem 86, 9065-9073
Neuber, C, Schumacher, F., Gulbins, E., and Kleuser, B.
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(2014) Sphingosine-1-phosphate as a signaling molecule in the skin - Relevance in atopic dermatitis. Allergo J tnt 23: 54-59
Japtok L, Bäumer W, Kleuser B.
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(2014) Sphingosine-1-phosphate differently regulates the cytokine production of IL-12, IL-23 and IL-27 in activated bone manrow derived dendritic cells, Mol Immunol 59, 10-18
Schaper K, Kietzmann M, Bäumer W
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(2014) Sphingosine-1-phosphate modulates dendritic cell function: focus on non-migratory effects in vitro and in vivo. Cell Physiol Biochem 34, 27-44
Arlt, O., Schwiebs, A., Japtok, L., Ruger, K., Katzy, E., Kleuser, B., and Radeke, H. H.
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(2014) Sphingosine-1-phosphate receptors control B-cell migration through signaling components associated with primary immunodeficiencies, chronic lymphocytic leukemia, and multiple sclerosis, J Allergy Clin Immunol 134, 420-428
Sic, H., Kraus, H., Madl, J., Flittner, K. A., von Munchow, A. L., Pieper, K., Rizzi, M., Kienzler, A. K., Ayata, K., Rauer, S., Kleuser, B., Salzer, U., Burger, M., Zirlik, K., Lougaris, V., Plebani, A., Romer, W., Loeffler, C , Scaramuzza, S., Villa, A., Noguchi, E., Grimbacher, B., and Eibel, H.
