GRK 1431:  Transkriptionskontrolle, Chromatinstruktur und DNA Reparatur in Entwicklung und Differenzierung

• Fachliche Zuordnung: Grundlagen der Biologie und Medizin
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 20292752

• Erstellungsjahr: 2016

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Eine zentrale Frage der Biologie ist, wie die genetisch programmierte Informationsvorlage der DNA-Sequenz in ein komplexes Genexpressionsprogramm umgesetzt wird, das zur Ausbildung verschiedener Zelltypen und letztendlich eines gesamten Organismus führt. Besonderes Augenmerk hat hierbei die zellspezifische Modifikation von DNA und den DNA-organisierenden Proteinen, die entscheidende Prozesse wie Transkription und DNA- Reparatur steuern und regulieren. Das GRK1431 ging dieser Frage gezielt nach, indem es die Expertise von Arbeitsgruppen aus den Forschungsbereichen (1) Transkription und Transkriptionsfaktoren, (2) Transkriptionskontrolle in Entwicklung und Differenzierung, (3) epigenetische Modifikation und (4) DNA-Reparatur und Chromosomen-Segregation komplementär bündelte. Von den dadurch erzielten Synergieeffekten profitierten die Doktorand/innen des GRK, die Forschungsprojekte sowie der Forschungsstandort gleichermaßen. Den Doktorand/innen wurde eine zugleich breite wie vertiefte wissenschaftliche Ausbildung und Promotion in diesem aktuellen Forschungsfeld geboten. Diese wurde durch ein strukturiertes Lehrprogramm, regelmäßige internationale Tagungen und den Austausch mit anderen Forschungsinstitutionen weltweit verstärkt. Die so gestaltete Ausbildung bildete die Basis für erfolgreiche Karriere-Entwicklungen der Graduierten in Industrie und akademischer Forschung. Die strukturierte Zusammenarbeit im GRK hat ebenfalls zu erheblicher Stimulation der Forschungsprojekte geführt, wodurch zahlreiche neue und spannende Erkenntnisse erzielt werden konnten, die durch Veröffentlichungen in hochrangigen Journalen belegt sind. Hervorzuheben sind hier Forschungsbeiträge mit Relevanz für Immunologie, Tumorbiologie und Alterungsprozesse. Nicht zuletzt hat das GRK damit zur Entwicklung einer aktiven und kooperativen Forschungslandschaft am Standort beigetragen, die eine ausgezeichnete Voraussetzung für Nachwuchsförderung und weitere kooperative Initiativen bietet.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• EU 2 276 861 (application no 09 731 160.9) "Method for analysing the epigenetic status of the HTRA1 gene in a biological sample"
  Ehrmann, M; Irle, I; Schmidt, N and Tennstaedt, A
  
• (2012) Oxygen sensing by the prolyl-4-hydroxylase PHD2 within the nuclear compartment and the influence of compartmentalisation on HIF-1 signalling. J Cell Sci 125:5168-76
  Pientka FK, Hu J, Schindler SG, Brix B, Thiel A, Johren O, Fandrey J, Berchner- Pfannschmidt U, Depping R
  
• (2008). Unravelling the Function of Human DNA-Binding Protein Par14 in the Cellular Nucleus. FEBS Journal 275 (Suppl. 1) 99–437
  Saningong A.D., Bayer P. and Mueller J.W.
  
• (2009) Identification of an ortholog of the eukaryotic RNA polymerase III subunit RPC34 in Crenarchaeota and Thaumarchaeota suggests specialization of RNA polymerases for coding and non-coding RNAs in Archaea. Biol. Direct, 4:39
  Blombach, F., Makarova, K., Marrero, J., Siebers, B., Koonin, E.V. and van der Oost, J.
  
• (2009) Molecular imaging: into in vivo interaction of HIF-1alpha and HIF-2alpha with ARNT. Ann NY Acad Sci.1177:74-81
  Konietzny R, König A, Wotzlaw C, Bernadini A, Berchner-Pfannschmidt U, Fandrey J
  
• (2009). Characterisation of t he CRISPR/Cas system oft he hyperthermophilic Archaeums Thermoproteus tenax
  Plagens, André
  
• (2009). Epigenetische Regulation der konservierten Serinprotease HtrA1
  Irle, Inga
  
• (2010) Aging of Xenopus tropicalis eggs leads to deadenylation of a specific set of maternal mRNAs and loss of developmental potential. PLoS One. 2010 Oct 22;5(10):e13532
  Kosubek A, Klein-Hitpass L, Rademacher K, Horsthemke B, Ryffel GU
  
• (2010) Nanoscopy of the cellular response to hypoxia by means of fluorescence resonance energy transfer (FRET) and new FRET software. PMC Biophys 3(1):5
  Wotzlaw C, Gneuss S, Konietzny R, Fandrey J
  
• (2010) Rare occurrence of biallelic CYLD gene mutations in classical Hodgkin lymphoma. Genes Chromosomes Cancer 48: 803-809
  Schmidt A, Schmitz R, Giefing M, Martin-Subero JI, Gesk S, Vater I, Massow A, Maggio E, Schneider M, Hansmann M-L, Siebert R, Küppers R
  
• (2010) Role of N- acetyl-N-nitroso-tryptophan as nitric oxide donor in the modulation of HIF-1-dependent signaling. Biol Chem 391:533-40
  Berchner-Pfannschmidt U, Tug S, Hu J, Reyes BD, Fandrey J, Kirsch M
  
• (2010). A mouse model for the overexpression of methyltransferases
  Wagner Nicholas
  
• (2010). Analyse der gewebespezifischen Zusammensetzung des Transkriptionsfaktorkomplexes Hypoxie-induzierbarer Faktor zur Erythropoietin- Genexpression mit Hilfe von Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer
  Konietzny, Rebecca
  
• (2010). Determination und Differenzierung der Niere in der Embryogenese von Xenopus
  Drews, Christiane
  
• (2010). DNA repair in active genes: molecular characterization of a new pathway
  Nickel, Ann-Christin
  
• (2010). Functional Studies on Par14/Par17 with Emphasis on Chromatin, the Cell Cycle, and Protein-Protein Interactions
  Saningong, Akuma
  
• (2010). The role of homologous recombination repair in the processing of G2-chromosomal breaks and maintenance of G2-checkpoint
  Soni , Aashish
  
• (2010). Transcription Regulation in the hyperthermophilic crenarchaeon Thermoproteus tenax strain Kra1
  Marrero Coto, Jeannette
  
• (2011). Deregulation von microRNA und Mutationen des Tumorsuppressorsgens CYLD im Hodgkin-Lymphom
  Schmidt, Annette
  
• (2011). Funktionale Analyse von Parvulin-Protein Par14
  Eremeev, Andrey A.
  
• (2011). NOV (CCN3)-vermittelte Signalkaskaden zur Regulation der Migration und Proliferation der humanenTrophoblast-zelllinie Jeg3
  Wagener, Jessica
  
• (2012) Charakterisierung Multi-Zinkfinger Transkriptionsfaktors Trps1 während der Chondrozyten Differenzierung
  Pasdziernik, Markus
  
• (2012) Dysregulation of global microRNA expression in splenic marginal zone lymphoma and influence of chronic hepatitis C virus infection. Leukemia 26: 1654-1662
  Peveling-Oberhag J, Crisman G, Schmidt A, Döring C, Lucioni M, Arcaini L, Rattotti S, Hartmann S, Piiper A, Hofmann WP, Paulli M, Küppers R, Zeuzem S, Hansmann M-L
  
• (2012) Human high temperature requirement serine protease A1 (HTRA1) degrades tau protein aggregates. J. Biol. Chem. 287:20931-20941
  Tennstaedt, A., Poepsel, S, Truebestein, L., Hauske, P., Brockmann, A., Schmidt, N., Irle, I., Sacca, B., Niemeyer, C.M., Brandt, R., Ksiezak-Reding, H., Tirniceriu, A. L., Egensperger, R., Baldi, A., Dehmelt, L., Kaiser, M., Huber, R., Clausen, T., and M. Ehrmann
  
• (2012) Human PAPS Synthase Isoforms Are Dynamically Regulated Enzymes with Access to Nucleus and Cytoplasm. PLOS One, 7(1): e29559
  Schröder E., Gebel L., Eremeev A.A., Morgner J., Grum D., Knauer S.K., Bayer P., Mueller J.W.
  
• (2012) Methylation of CenH3 arginine 37 regulates kinetochore integrity and chromosome segregation. Proc Natl Acad Sci USA 109:9029-9034
  Samel A, Cuomo A, Bonaldi T, Ehrenhofer-Murray AE
  
• (2012) Neuropilin-1 deficiency on CD4+Foxp3+ regulatory T cells impairs mouse melanoma growth. J Exp Med 209: 2001-16
  Hansen, W., Hutzler, M., Abel, S., Alter, C., Stockmann, C., Kliche, S., Albert, J., Sparwasser, T., Sakaguchi, S., Westendorf, A.M., Schadendorf, D., Buer, J. and Helfrich, I.
  
• (2012) Synthetic transactivation screening reveals ETV4 as broad coactivator of hypoxia-inducible factor signaling. Nucleic Acids Res 40:1928-43
  Wollenick K, Hu J, Kristiansen G, Schraml P, Rehrauer H, Berchner-Pfannschmidt U, Fandrey J, Wenger RH, Stiehl DP
  
• (2012). Characterization of the Dnmtz homolog Pmt1 in Schizosaccharmoyces pombe
  Becker, Maria
  
• (2012). Identification of small molecules and genetic factors that alter cellular aging
  Stephan (ehemals Gehlen), Jessica
  
• (2012). Identifizierung und Charakterisierung von posttranslationalen Modifikationen an CenH3n
  Samel, Anke
  
• (2013) DNA double-strand break repair as determinant of cellular radiosensitivity to killing and target in radiation therapy. Front Oncol. 10;3:113
  Mladenov E, Magin S, Soni A, Iliakis G
  
• (2013) Laser-based microdissection of single cells from tissue sections and PCR analysis of rearranged immunoglobulin genes from isolated normal and malignant human B cells. Meth. Mol. Biol., 971, 49-63
  Küppers R, Schneider M, Hansmann ML
  
• (2013). Aktivität und relative Schutzwirkung zweier konkurrierender DNA-Reparaturwege für O6-Methylguanin in vivo
  Michele, Inga
  
• (2013). Die Rolle der Rho–GTPasen Proteine in der Transkriptionskontrolle von Matrix-Metalloproteinasen
  Hayat, Sarah
  
• (2013). Funktion multipler Transkriptionsfaktoren B in dem archaealen Modellorganismus Sulfolobus acidocaldarius
  Rauch, Bernadette
  
• (2013). Identifikation neuer Sirtuin-Inhibitoren und –Aktivatoren
  Hoffmann, Gesine
  
• (2013). The multi zinc-finger protein Trps1 acts as a regulator of histone deacetylation during mitosis. Cell Cycle 12, 2219-32
  Wuelling, M., Pasdziernik, M., Moll, C. N., Thiesen, A. M., Schneider, S., Johannes, C. and Vortkamp, A.
  
• Chemical genetic screen in fission yeast reveals roles for vacuolar acidification, mitochondrial fission, and cellular GMP levels in lifespan extension. Aging Cell. (2013) Aug;12(4):574-83
  Stephan J, Franke J, Ehrenhofer-Murray AE
  
• (2014) A novel sirtuin 2 (SIRT2) inhibitor with p53-dependent pro-apoptotic activity in non-small cell lung cancer (2014) J Biol Chem. 289(8):5208-16
  Hoffmann G, Breitenbücher F, Schuler M, Ehrenhofer-Murray AE
  
• (2014) A transgenic mouse model ubiquitously overexpressing Dnmt1s mRNA lacks increased protein levels. PeerJ PrePrints 2:e550v1
  Grosser C, Vassen L, Horsthemke B, Wagner N
  
• (2014) Carbohydrate metabolism in Archaea: current insights into unusual enzymes and pathways and their regulation. Microbiol Mol Biol Rev. 2014 Mar;78(1):89-175
  Bräsen, C., Esser, D., Rauch, B., Siebers, B.
  
• (2014) Inhibitor-3 ensures bipolar mitotic spindle attachment by limiting association of SDS22 to kinetochore-bound protein phosphatase-1. EMBO J. 33:2704-20
  Eiteneuer A., Seiler J., Weith M., Beullens M., Lesage B., Krenn V., Musacchio A., Bollen M., Meyer H.
  
• (2014) Investigation of the malE promoter and MalR, a positive regulator of the maltose regulon, for an improved expression system in Sulfolobus acidocaldarius. Appl Environ Microbiol. 80(3):1072-81
  Wagner, M., Wagner, A., Ma, X., Kort, J.C., Ghosh A., Rauch, B., Siebers, B., Albers S.V.
  
• (2014) Mapping of transcription factor motifs in active chromatin identifies IRF5 as key regulator in Hodgkin lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA, 111, E4513-E4522
  Kreher S, Bouhlel MA, Cauchy P, Lamprecht B, Li S, Hummel F, Köchert K, Anagnostopoulos I, Jöhrens K, Hummel M, Hiscott J, Wenzel SS, Lenz P, Schneider M, Küppers R, Scheidereit C, Giefing M, Siebert R, Rajewsky K, Lenz G, Cockerill PN, Janz M, Dörken B, Bonifer C, Mathas S
  
• (2014) Methylation analyses of SST and SSTR4 promoters in the neocortex of Alzheimer's disease patients. Neuroscience Letters 566:241-6
  Grosser C, Neumann L, Horsthemke B, Zeschnigk M, van de Nes J
  
• (2014) Requirement for Parp-1 and DNA ligases 1 or 3 but not of Xrcc1 in chromosomal translocation formation by backup end joining. Nucleic Acids Res. 42(10):6380-92
  Soni A, Siemann M, Grabos M, Murmann T, Pantelias GE, Iliakis G
  
• (2014) Role of microRNAs in B cell leukemias and lymphomas. Curr Mol Med, 14, 580-597
  Schmidt A, Küppers R
  
• (2014) Subclonal evolution of a classical Hodgkin lymphoma from a germinal center B-cell derived mantle cell lymphoma. Int J Cancer, 134, 832-843
  Schneider S, Crescenzi B, Schneider M, Ascani S, Hartmann S, Hansmann M-L, Falini B, Mecucci C, Tiacci E, Küppers R
  
• (2014) The p97- Ufd1-Npl4 ATPase complex ensures robustness of the G2/M checkpoint by facilitating CDC25A degradation. Cell Cycle 13(6):919-27
  Riemer A, Dobrynin G, Dressler A, Bremer S, Soni A, Iliakis G, Meyer H
  
• (2014) The PRDX2 gene is transcriptionally silenced and de novo methylated in HRS cells of classical Hodgkin lymphoma. Blood, 123, 3672-3674
  Schneider M, Szaumkessel M, Richter J, Ammerpohl O, Hansmann ML, Küppers R, Siebert R, Giefing M
  
• (2014). Characterization of a novel lysine acetylation site in the N-terminal domain of the centromeric histone variant Cse4 in Saccharomyces cerevisiae. Humboldt-Universität zu Berlin
  Pöpsel-Pfrötzschner, Juliane
  
• (2014). Contributions of NHEJ and HRR in the processing of DNA double strand breaks and chromosomes breaks throughout the cell cycle
  Siemann, Maria
  
• (2014). Die Rolle der Rho-GTPase RhoA in der Transkriptionskontrolle der Matrix Metalloproteinase 9 (MMP9) in U-2 OS Zellen
  Müller, Olga
  
• (2014). Die Rolle von Trps1 in der Bildung von Transkriptionskomplexen und Chromatinorganisation
  Moll, Carina
  
• (2014). Modification of the assembly process of hypoxia inducible factors. Acta Physiologica 210, Supplement s695: 206
  Pisarenko I., Bernardini A., Otto T., Hu J., Fandrey J.
  
• (2014). Proteolysis and ATP-Independent Disaggregation of Tau Aggregates by the Human Serine Protease HTRA1
  Pöpsel, Simon
  
• (2014). Quantitative Assessment of Dimer Formation by Hypoxia Inducible Transcription Factor Subunits HIF-1α and HIF-2α“
  Hu, Jun
  
• (2014): Einfluss der Überexpression von CD83 und microRNA183 in CD4+ T-Zellen
  Alter, Christina
  
• (2014): The role of the AAA-ATPase p97 in the regulation of cell cycle checkpoint activation in response to DNA damage
  Riemer, Anne
  
• (2015) A large fraction of human tonsillar B cells expressing CD27 are germinal center B cells. Immunol Cell Biol 93:429-430
  Przekopowitz M, Küppers R, Weniger M
  
• (2015) Alterations of the CD58 gene in classical Hodgkin lymphoma. Genes Chomosomes Cancer 54: 638-645
  Schneider M, Schneider S, Zühlke-Jenisch R, Klapper W, Sundström C, Hartmann S, Hansmann M-L, Siebert R, Küppers R, Giefing M
  
• (2015) Altering TET dioxygenase levels within physiological range affects DNA methylation dynamics of HEK293 cells. Epigenetics 10:819-33
  Grosser C, Wagner N, Grothaus K, Horsthemke B
  
• (2015) Alternative end-joining repair pathways are the ultimate backup for abrogated classical non-homologous end-joining and homologous recombination repair: Implications for the formation of chromosome translocations. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 793:166-75
  Iliakis G, Murmann T, Soni A
  
• (2015) Determinants of amyloid fibril degradation by the PDZ protease HTRA1. Nat Chem Biol 11:862-869
  Pöpsel, S, Sprengel, A, Sacca, B. Kaschani, F, Kaiser, M, Gatsogiannis, C, Raunser, S, Clausen, T, and M Ehrmann
  
• (2015) Functional capacities of human IgM memory B cells in early inflammatory responses and secondary germinal center reactions. Proc Natl Acad Sci USA 112: E546-E555
  Seifert M, Przekopowitz M, Taudien S, Lollies A, Ronge V, Drees B, Lindemann M, Hillen U, Engler H, Singer BB, Küppers R
  
• (2015) Heterodimers of Tyrosylprotein Sulfotransferases suggest existence of a higher organization level of transferases in the membrane of the trans-Golgi apparatus. J Mol Biol. 427:1404-1412
  Hartmann-Fatu C, Trusch F, Moll CN, Michin I, Hassinen A, Kellokumpu S, Bayer P
  
• (2015) Human DNA-binding peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Par14 is cell cycle dependently expressed and associates with chromatin in vivo. BMC Biochem., 3;16:4
  Saningong AD and Bayer P
  
• (2015) Marked contribution of alternative endjoining to chromosome-translocation-formation by stochastically induced DNA double-strandbreaks in G2-phase human cells. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen 793:2-8
  Soni A, Siemann M, Pantelias GE, Iliakis G
  
• (2015) MINCR is a MYC-induced lncRNA able to modulate MYC’s transcriptional network in Burkitt lymphoma cells Proc Natl Acad Sci USA 112, E5261-E5270
  Doose G, Haake A, Bernhart SH, López C, Duggimpudi S, Wojciech F, Bergmann AK, Borkhardt A, Burkhardt B, Claviez A, Dimitrova L, Haas S, Hoell JI, Hummel M, Karsch D, Klapper W, Kleo K, Kretzmer H, Kreuz M, Küppers R, Lawerenz C, Lenze D, Loeffler M, Mantovani-Löffler L, Möller P, Ott G, Richter J, Rohde M, Rosenstiel P, Rosenwald A, Schilhabel M, Schneider M, Scholz I, Stilgenbauer S, Stunnenberg HG, Szczepanowski M, Trümper L, Weniger MA, ICGC MMML-Seq Consortium, Hoffmann S, Siebert R, Iaccarino I
  
• (2015) The complexity of the human memory B cell compartment is determined by the versatility of clonal diversification in germinal centres Proc Natl Acad Sci USA, 112: E5281-E5289
  Budeus B, Schweigle de Reynoso S, Przekopowitz M, Hoffmann D, Seifert M, Küppers R
  
• (2015). Analysis of interaction between hypoxia-inducible transcription factor (HIF) proteins using Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) microscopy. Acta Physiologica 213, Supplement s699: 54
  Pisarenko I., Bernardini A., Otto T., Hu J., Fandrey J.
  
• (2015). Molekulare Mechanismen in der Pathogenese des klassischen Hodgkin-Lymphoms
  Schneider, Markus
  
• (2015). Untersuchungen zur Bedeutung der DNA-Methylierung und methylierungsmodulierender Enzyme in verschiedenen Zellsystemen
  Grosser, Christian
  
• (2015). Untersuchungen zur Regulation und Bedeutung der Serinprotease HTRA1 in Tumorzellen
  Ripkens, Kamilla
  
• (2016) DNA methylation dynamics during B cell maturation underlie a continuum of disease phenotypes in chronic lymphocytic leukemia. Nat Genet 48(3):253-64
  Oakes CC, Seifert M, Assenov Y, Gu L, Przekopowitz M, Ruppert AS, Wang Q, Imbusch CD, Serva A, Koser SD, Brocks D, Lipka DB, Bogatyrova O, Weichenhan D, Brors B, Rassenti L, Kipps TJ, Mertens D, Zapatka M, Lichter P, Döhner H, Küppers R, Zenz T, Stilgenbauer S, Byrd JC, Plass C
  
• (2016) Recurrent alterations of TNFAIP3 (A20) in T-cell large granular lymphocytic leukemia. Int J Cancer 138: 121-124
  Johansson P, Bergmann A, Rahmann S, Wohlers I, Scholtysik R, Przekopowitz M, Seifert M, Tschurtschenthaler G, Webersinke G, Jäger U, Siebert R, Klein-Hitpass L, Dührsen U, Dürig J, Küppers R
  
• Interaktionsanalyse der Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren HIF-2α und ARNT unter Berücksichtigung der Einflussnahme durch den HIF-2α-Liganden N-(3-Chloro-5-fluorophenyl)-4-nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-amine und verschiedener HIF-2α-Mutationen. Dissertation, Duisburg, Essen, Universität Duisburg-Essen, 2018
  Pisarenko, Irina