Grössenregulation bei tubulären Epithelien: die Funktion der apikalen extrazellulären Matrix in Drosophila melangaster
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine zentrale Frage der Entwicklungsbiologie ist, wie die korrekten Dimensionen von Geweben, Organen und Organismen festgelegt und reguliert werden. Diese Frage ist auch von großer medizinischer Bedeutung, zumal ein Verlust der Größenregulation ein Hauptmerkmal von Krebserkrankungen ist. Die Größe von Organen und Organismen wird sowohl von externen Faktoren, wie Nahrungszufuhr oder Temperatur, als auch von genetischen Faktoren bestimmt, welche Zellwachstum, Zellteilung und Zelltod regulieren. Über die Zellzahl hinaus sind andere, zellteilungsunabhängige Prozesse wie die Änderung der Zellform und der Zellanordnung wichtig für die Größenkontrolle. Der Einfluss der extrazellulären Matrix (EZM), welche die Oberflächen von epithelialen Zellverbänden bedeckt, auf das Wachstum ist bisher weitgehend unverstanden. Die EZM könnte über mechanische Rückkopplungsmechanismen das Wachstum entweder inhibieren oder fördern. Die mechanischen Eigenschaften von Geweben und der Einfluss zellulärer Komponenten wie Zytoskelett und EZM auf diese mechanischen Eigenschaften sind jedoch bisher weitgehend unverstanden. Wir verwenden die Tracheen, ein Netzwerk einfach strukturierter Röhren, in der Fruchtfliege Drosophila als Modell zum Studium der Gefäss-Entwicklung. Das Tracheensystem ist experimentell hervorragend zugänglich und dient als Modell für die weitaus komplexeren Organe von Wirbeltieren. In dem hier beschriebenen Projekt wurde die Rolle der EZM bei der Größenregulation in den Tracheen untersucht. Insbesondere wurde die Rolle der Matrixproteine Serpentine (Serp) und Vermiform (Verm) untersucht. Serp und Verm sind verwandt mit Chitin-Deacetylasen (CDAs), welche die Eigenschaften von Chitin-Fibrillen in der Zellwand von Pilzen modulieren. Die Funktionen von CDAs in tierischen Organismen waren jedoch nicht bekannt und wurden hier erstmalig untersucht. In serp und verm mutanten Embryonen sind die Tracheenröhren stark verlängert und die chitinhaltige EZM im Tracheenlumen ist abnormal organisiert. Unsere Ergebnisse weisen auf eine wichtige Funktion von serp und verm für die korrekte Struktur der Chitin-haltigen EZM hin, die eine entscheidende Rolle bei der Größenbegrenzung von embryonalen und adulten epithelialen Strukturen besitzt. Vermutlich ist die EZM an der Festlegung mechanischer Eigenschaften von Geweben beteiligt, die von Epithelzellen wahrgenommen werden und so das weitere Wachstum begrenzen. Mit unseren Ergebnissen haben wir ein Modellsystem etabliert, das es erlaubt den Einfluss der EZM auf das Wachstum näher zu analysieren. Daneben haben wir in systematischen Mutagenese-Experimenten über 130 Mutanten mit Defekten bei der Tracheenentwicklung isoliert und charakterisiert. Die jeweils mutierten Gene besitzen essentielle Funktionen bei der Kontrolle von Grösse und Form epithelialer Gefässe. Die Ergebnisse dieses Projekts können durch ein besseres Verständnis grundlegender zellulärer Mechanismen zur zukünftigen Entwicklung neuer Diagnose- und Therapiemöglichkeiten für Gefässerkrankungen beim Menschen beitragen. Zellen zu Röhren: Wie die Leitungsbahnen im Körper entstehen. Frankfurter Allgemeine Zeitung 08.02.2006, Nr. 33 / Seite N1.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008). gammaCOP is required for apical protein secretion and epithelial morphogenesis in Drosophila melanogaster. PLoS ONE 3, e3241
Grieder, N. C., Caussinus, E., Parker, D. S., Cadigan, K., Affolter, M., and Luschnig, S.
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(2009). Kinase-activity-independent functions of atypical protein kinase C in Drosophila. J Cell Sci 122, 3759-3771
Kim, S., Gailite, I., Moussian, B., Luschnig, S., Goette, M., Fricke, K., Honemann-Capito, M., Grubmüller, H., and Wodarz, A.
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(2010). Sec24-dependent secretion drives cellautonomous expansion of tracheal tubes in Drosophila. Curr Biol 20, 62-68
Förster, D., Armbruster, K., and Luschnig, S.
