Der Verlust des Dermatansulfat-Proteoglycans Decorin führt bei der Kontaktallergie zu einem veränderten Cytokinprofil und veränderter Syndecan-1 Expression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war die Wichtigkeit des Dermatansulfatproteoglykans Decorin im Kontext der Oxazolon-vermittelten Kontaktallergie aufzuzeigen. Das Fehlen von Decorin in der Maus führt dazu, dass die Entzündung weniger stark ausgeprägt ist im Vergleich zu den Kontrollmäusen. Dies konnte auf die reduzierte Einwanderung der CD8+ Zellen und die ausbleibende TNFα und Inf-γ Ausschüttung zurück geführt werden. Mehrere Methoden führten zu dem Ergebnis, dass die Adhäsion der Decorin-defizienten Leukozyten an das Endothel stark erhöht ist. Mechanistisch zeigte sich, dass Decorin die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und Syndecan-1 moduliert. Das Zusammenspiel von Decorin und Syndecan-1 wurde durch die Doppel-knockout Maus bestätigt, welche sich im Kontaktallergiemodell wie die Kontrollgruppe verhielt. Das Decorin die Syndecan1 Expression induziert wurde in vitro an Endothelzellen sowie durch Promotorstudien gezeigt. Dies konnte auf die negative Regulation des Syndecan-1 3’UTR durch Decorin zurückgeführt werden. Hierbei führte eine Heraufregulation von Decorin zu einer verminderten Expression der mikroRNAs miR-21 und miR-10b. In einem entzündungsrelevanten Endometriosezellkulturmodell konnten wir auf funktioneller Ebene zeigen, dass miR-10b Syndecan-1 über dessen 3’UTR reguliert und dass diese Regulation analog zu den in vivo-Studien im Kontaktallergiemodell mit einer veränderten Expression von IL-6 einhergeht. Die Arbeiten belegen, dass Decorin eine wichtige neue Rolle bei der Leukozytenrekrutierung einnimmt und dass hierbei eine Modulation der Wirkung proinflammatorischer Zytokine und die posttranskriptionale Regulation von Syndecan-1 wichtige mechanistische Aspekte darstellen. Als Ausblick liefert diese Arbeit die wissenschaftliche Grundlage für die Entwicklung antiinflammatorischer, von Decorin- bzw. Syndecan-1 abgeleiteter Peptide oder Glykosaminoglykane.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The role for decorin in delayed-type hypersensitivity. Journal of Immunology 187: 6108-19, 2011
Daniela G. Seidler, Negia A. Mohamed, Carla Bocian, Anika Stadtmann, Sven Hermann, Klaus Schäfers, Michael Schäfers, Renato V. Iozzo, Alexander Zarbock, Martin Götte
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Decorin potentiates IFN-γ activity in a model of allergic inflammation. Journal of Biological Chemistry 288: 12699-711, 2013
Carla Bocian, Ann-Kathrin Urbanowitz, Rick T. Owens, Renato V. Iozzo, Martin Götte, Daniela G. Seidler
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Targeting of Syndecan-1 by microRNA miR-10b modulates invasiveness of endometriotic cells via dysregulation of the proteolytic millieu and IL-6 secretion. Fertil Steril. 99: 871-881, 2013
Cornelia Schneider, Nadja Kässens,Burkhard Greve,Hebatallah Hassan, Andreas N. Schüring, Anna Starzinski-Powitz,Ludwig Kiesel, Daniela G. Seidler, Martin Götte
