Rolle von Chemokinen in der T-Zell-Chemo- und -Fugetaxis beim Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Eduard Ryschich
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 203471293

Intrastromales T-Zelltrapping stellt eines der wichtigsten Hindernisse für die effektive Immunantwort beim humanen Pankreaskarzinom dar. Unsere bisherigen Studien haben gezeigt, dass die tumorale Kollagenmatrix die Chemokin-gerichtete T-Zellmigration stört und eine physikalische Barriere für die reguläre Verteilung intratumoraler T-Zellen darstellt. Allerdings ist Kollagen im Stroma des Pankreaskarzinoms inhomogen verteilt und bildet Areale unterschiedlicher Ausrichtung und Dichte. Außerdem enthält Tumorstroma Makrophagen, die multiple Zytokine produzieren und direkt mit den T-Zellen interagieren können. Dies erlaubt, das o. g. Paradigma zu erweitern und zu postulieren, dass die Chemokin-gerichtete T-Zellmigration im Pankreaskarzinom ein komplexer Prozess ist, der durch die räumliche Matrixorganisation und durch die zelluläre Mikroumgebung beeinflusst wird. Im Bezug auf die steigende Rolle der Tumorimmunotherapie hat die Evaluierung der o. g Hypothese eine hohe translationelle Relevanz. Sie wird helfen die T-Zell-vermittelte Immunantwort in Abhängigkeit von der individuellen Stroma- und zellulären Organisation zu verstehen und zu prognostizieren. Sie wird also helfen, die Ausrichtung der Immuntherapie und der Stroma-gezielten Therapie zu korrigieren. Wir postulieren, dass die Stromamodulierung, nicht aber die komplette Stromadepletierung ein klinisches Konzept für die Verbesserung der antitumoralen Immunantwort beim Pankreaskarzinom darstellen soll. Das Ziel der Studie ist die detaillierte Untersuchung der Rolle der extrazellulären Matrixorganisation und Makrophagen auf die Stroma- und Chemokin-kontrollierte T- Zellmigration im Pankreaskarzinom. Das Arbeitsprogramm soll sich drei wichtigen Teilen widmen: (1) Einfluss der Kollagenorganisation auf die Matrix- und Chemokin-kontrollierte T- Zellmigration; (2) Beitrag der anderen Matrixbestandteilen und Makrophagen in der Chemokin- und Stroma-kontrollierten T-Zellmigration; (3) Einfluss von Matrixreengineering auf die T-Zell-vermittelte Immunantwort beim Pankreaskarzinom. Das Arbeitsprogramm soll durch den Einsatz von humanem Pankreaskarzinomgewebe, Adhäsions- und Migrationsassays, Untersuchungen mit den aktivierten und Tumor-infiltrierenden T-Zellen und durch die Evaluierung von ausgewählten Stroma-gezielten Strategien in Xenograftmodellen realisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen