Abgleich der physikalischen mit der biologischen DNA Dosimetrie nach Behandlung mit offenen radioaktiven Stoffen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Laßmann; Professor Dr. Harry Scherthan
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 204090103

Strahleninduzierte DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) verursachen im umgebenden Chromatin die Phosphorylierung des Histons H2AX (auch gamma-H2AX genannt) sowie die Akkumulierung des 53BP1 Proteins, das an der Stelle des DSBs an das geschädigte Chromatin bindet und einen Schaden signalisiert. Das führt zur Bildung von mikroskopisch sichtbaren Foci, die beide Marker enthalten, und damit, besonders im Niedrigdosisbereich, strahleninduzierte DSBs anzeigen. Das letztere macht diesen DNA-Damage-Focus (DDF) Assay zu einem idealen Endpunkt, um die Dosiswirkungsbeziehungen in Patienten nach Radionuklidtherapien zu studieren und Korrelationen zur physikalischen Dosimetrie herzustellen.Wir haben dies in einem vorangegangen Projekt genutzt. Das Ziel war die Inter- und Intrapatientenvariabilität bei der Bildung von kolokalisierten gamma-H2AX und 53BP1 DNA-Damage-Foci in den Zellkernen von Lymphozyten von Schilddrüsenkarzinompatienten nach der ersten Ablationstherapie mit I-131 (n=20) zu bestimmen und die Ergebnisse mit den patientenspezifischen Energiedosen im Blut zu vergleichen. Zusätzlich wurden Patienten nach Radiopeptidtherapien mit Lu-177 markierten DOTA (n=19) und nach Therapie mit Ra-223-dichlorid (n=1) untersucht (mind. 4 Proben/Patient).In der Folgestudie wollen wir den DDF-Assay in-vitro für kleine Energiedosen (<100 mGy) mittels Exposition durch Radionuklide in Blutproben von Probanden kalibrieren. Diese Kalibrierung wird mit kurzlebigen Beta/Gamma-Strahlern durchgeführt. Zusätzlich werden Alphaemitter für die Bestimmung der relativen biologischen Wirksamkeit (RBE) untersucht. Diese in-vitro-Kalibrierung werden wir mit den Daten der vorangegangenen Studie vergleichen. Das Ziel ist, eine Methode zu etablieren, die die im vorangegangenen Projekt beobachtete Intrapatientenvariabilität reduzieren kann. Des Weiteren wollen wir untersuchen, ob die Zugabe eines Phosphataseinhibitors die Anzahl der DDFs bei der ersten Blutabnahme durch Hemmung von Reparaturprozessen erhöhen kann. Weiterhin werden wir eine Berechnungsmethode für die Bestimmung der patientenspezifischen Blutdosis für im Blut gebundene radioaktive Substanzen entwickeln. Für die Bestimmung der RBE in-vivo werden wir 20 mit Alphastrahlern behandelten Patienten in die Studie einschließen und die Ergebnisse mit denen der mit Betastrahlern behandelten Patienten der vorherigen Studie vergleichen. Zusätzlich wollen wir mit unserem DDF-Assay bis zu 15 Patienten nach bisher nicht untersuchten Radionuklidtherapien und 20 Patienten nach diagnostischen Untersuchungen mit Positronenemittern (z.B. Ga-68) eingehend auf DNA-Schäden untersuchen.Insgesamt wird mit diesem Arbeitsprogramm erstmals eine systematische Kalibrierung des DDF Assays für Radionuklide erzielt, die Eignung des Systems zur Bestimmung der RBE unterschiedlicher Strahlenarten und -energien ermittelt sowie die Vergleichbarkeit der Bestimmung von Blutdosen nach verschiedenen Radionuklidtherapien bzw. diagnostischen Untersuchungen überprüft.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen