Regulierung des Energiestoffwechsels und der Lebenslänge durch Indy und durch seine Substrate

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas L. Birkenfeld
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 204152872

Die Energiebilanz ist eng mit der Lebensspanne eines Individuums verknüpft. Die verminderte Expression des Indy (= I am not dead yet) Gens, welches einen zellulären Carboxylsäure-Kotransporter exprimiert, führt in D. melanogaster and C. elegans zu einer Zunahme der Lebenslänge. Die Basis meines initialen Antrages war die Beobachtung, dass die genetische Entfernung des Säugetier Homologs von Indy (Slc13A5, mIndy) in Mäusen (mINDY-KO) zu einem kalorisch restriktierten Phänotyp führt, der gekennzeichnet ist durch eine verstärkte hepatische Lipidoxidation, mitochondriale Biogenese und eine verbesserte Insulinsensitivität, und so Schutz vor ernährungsbedingter Adipositas und Insulinresistenz bietet. In der ersten Förderperiode dieses Vorhabens konnten wir in Anlehnung an die Studien in D. melanogaster Daten erheben, die darauf hindeuten, dass die Entfernung des mIndy Gens auch in unserem Säugetiermodel zu einer Verlängerung des Lebens und der Gesundheitsspanne während des Alterns führt. Interessanterweise scheint in den mINDY-KO Mäusen bei regulärer Nahrungsaufnahme die Lebens- und Gesundheitsspanne so deutlich verlängert zu sein wie es sonst nur in kalorisch restriktierten Mäusen der Fall ist. Passend dazu konnten wir beobachten, dass in Menschen und nicht-humanen Primaten eine niedrige mIndy Expression mit Schlankheit assoziiert ist, während eine höhere mIndy Expression mit Adipositas, Fettleber und Insulinresistenz vergesellschaftet ist, ein Zusammenhang, der durch Interleukin-6 vermittelt wird. Die Überexpression von mIndy in HepG2 und HEK293 Zellen führt zu einer Induktion der Lipogenese und spezifischen, epigenetischen Proteinmodifikationen, die eine wesentliche Rolle in der Regulation des Stoffwechsels und des Alterungsprozesses spielen. Mit dem vorliegenden Fortführungsantrag sollen nun die zellulären und molekularen Vorgänge untersucht werden, die zu der Lebensverlängerung und dem gesünderen Altern führen, mit einem Schwerpunkt auf epigenetischen Mechanismen. Weiterhin wollen wir spezifisch die Funktion von mIndy in der Leber in vivo mittels loss-of function und gain-of function Modellen untersuchen, die wir während der ersten Förderperiode generiert haben. Diese Modelle werden wir im Hinblick auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel und den Alterungsprozess untersuchen. Insgesamt werden wir mit der Fortsetzung des Vorhabens neue Einblicke in die Regulation der Lebenslänge und des Alterungsprozesses generieren, deren Bezug zu metabolischen Erkrankungen und so mINDY weiter als Zielprotein für Nahrungs- und Alterungsabhängige Erkrankungen, wie die Adipositas, nicht-alkoholische Fettleber und Insulinresistenz validieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen