Untersuchungen von adaptiv-sequentiellen Studiendesigns unter Berücksichtigung von Anforderungen aus der klinischen Praxis
Final Report Abstract
Die vorliegende Arbeit hat ihren Schwerpunkt in der algorithmischen Suche nach einer Fallzahl optimierenden Conditional Error Function (CEF) im Raum der stückweise stetigen Funktionen, der Treppenfunktionen. Die numerische Suche erfolgte mittels SAS/ILM. Es wurden verschiedene Szenarien modelliert, bei welchen zusätzlich die Möghchkeit einer Effektüberschätzung oder Effektunterschätzung berücksichtigt wurde. Die Einschätzung der Qualität der a priori Schätzung des Effektmaßes konnte durch die Nutzung einer gewichteten Schätzung des Effektmaßes der zweiten Stufe dafür genutzt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die gefundene Treppenfunktion in allen betrachteten Szenarien der Referenzfunktion, einer Conditional Error Function nach der Inverse Normal Methode, überlegen ist. Für die berichteten Ergebnisse wurde ein zweistufiges adaptives Studiendesign zum Mittelwertsvergleich zweier normal verteilter Populationen mit gleicher, unbekannter Varianz und einer einseitigen Fragestellung bei einem Gesamtniveau von 2,5% betrachtet. Es wurde für die erste Stufe ein Niveau von 1,3% und eine Abbruchschranke zugunsten der Nullhypothese fiir den p-Wert der 1. Stufe von 40% festgelegt. Für das Szenario, bei welchen in der ersten Stufe eine Power von 40% und in der zweiten eine bedingte Power von 70% angestrebt wurde, konnte eine maximale durchschnittliche Fallzahlersparnis von 10.1 % und eine Ersparnis der maximal notwendigen Fallzahl von 15.5 % erzielt werden. Zusätzlich wurden noch Powerszenarien betrachtet, bei welchen in der ersten Stufe eine Power von 40% und in der zweiten Stufe eine von 80%, in der ersten Stufe 50% und in der zweiten Stufe 50% und schließlich noch in der ersten Stufe 50% und in der zweiten Stufe 60% angestrebt wurde. Es konnte hier eine maximale Ersparnis der durchschnittlichen Fallzahl von 13% und eine Ersparnis der maximal notwendigen Fallzahl von 55.9% erreicht werden. Des Weiteren gelang es durch die Ermittlung der besten Treppenfunktion zusätzlich die stop for futility Grenze zu optimieren, welche auch bei der Verwendung einer CEF nach der Inverse Normal Methode zu einer geringeren durchschnittlichen Fallzahl führt. Hier konnte eine Ersparnis der durchschnittlichen Fallzahl von bis zu 8.3% erzielt werden. Ein anderer Aspekt dieser Arbeit war die Betrachtung von auf p-Werten basierenden Konfidenzbereichen in adaptiven Designs. Insbesondere wurden hier Hypothesen über Parameter einer Binomialverteilung untersucht. Es konnten verschiedene Bedingungen für die Konstruktion von Konfidenzintervallen in den verschiedenen Stufen eines adaptiven Designs ermittelt werden.
