Weiterwicklung von Difluororipostatine als RNA-Polymerase-Inhibitoren und potenzielle Antibiotika

• Antragsteller: Dr. Evgeny V. Prusov
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 204291117

In der vorherigen Phase des Projektes haben wir eine hochkonvergente und flexible synthetische Strategie zur molekularen Architekturen der Riposatine A und B entwickelt. Mit Hilfe diese Strategie wurden einige stabilisierte Analoga von Ripostatine hergestellt und auf die hemmende Wirkung auf die RNA-Polymerase sowie auf die antibiotische Wirkung gegen den Zellkulturen getestet. Für diese Zwecke, wurde eine Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Dr. Ebright, Waksman Institut für Mikrobiologie, Vereinigte Staaten etabliert. Die fluorierten Analoga von Ripostatin B zeigten mit dem Naturstoff vergleichbaren Aktivitäten und weisen dazu deutlich höhere Stabilität auf. Zusätzlich, wurde für diese Ripostatin-Analoga eine erhöhte hemmende Wirkung auf die RNA-Polymerase von Mycobacterium tuberculosis festgestellt. Ebenso wurde eine Röntgenstrukturanalyse des RNA-Polymerase/Difluororipostatin B Komplexes in der Gruppe Ebright durchgeführt und die Struktur des Komplexes bestätigte, dass die Bindetasche des Difluororipostatins sich in der sogenannten Switch Region der RNA-Polymerase befindet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Difluororipostatine sehr vielversprechende Leitstrukturen für Weiterentwicklung zu den Wirkstoffen sind und die Erforschung deren biomedizinischen Potentials sollte weitergemacht werden. Deswegen, sind die Hauptziele dieses Vorhabens die Kenntnis der Struktur-Wirkung Beziehungen von Ripostatin-Analoga zu vertiefen und die RNA-Polymerase hemmende Verbindungen mit mittleren inhibitorischen Konzentrationen im einstelligen nanomolaren Bereich zu generieren. Um diese Ziele zu erreichen, haben wir uns vorgenommen einen verbesserten synthetischen Zugang zu Difluororipostatin-Analoga zu entwickeln, der eine rasche Einführung von verschiedenen heterozyklischen Fragmenten in der Seitenkette des Difluororipostatins ermöglichen sollte. Im Zusammenhang mit diesen Studien, würden von uns auch die katalytischen asymmetrischen Aldol-Additionen von Weinreb-Amid Derivaten an Aldehyden untersucht um einen schnelleren Zugang zu den wichtigen Bausteinen zu sichern. Ebenso geplant sind die Synthesen und die Evaluierung von Ripostatin-Analoga, in welchen die exozyklische Carboxylgruppe mit eine Carbamat oder Tetrazol-Einheit ausgetauscht wird. Unter Anwendung der aus Röntgenstruktur gewonnenen Information, könnten unsere synthetischen Bemühungen zusätzlich durch Docking-Studien unterstutz werden um die Herstellung von aussichtsvollsten Analogen zu priorisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen