Contribution of sex-specific epigenetic modifications to cardiac hypertrophy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Geschlechts- und Altersunterschiede spielen bei der Entstehung und Entwicklung vieler humaner Krankheiten eine wichtige Rolle. Obwohl das seit langem bekannt ist, werden die meisten Studien im Tiermodell fast ausschliesslich in adulten männlichen Tieren durchgeführt. Um den Einfluss des Geschlechts im Verlaufe der Alterung des Herzens auf molekularer Ebene zu untersuchen, haben wir Geschlechts- und Alterseffekte in verschiedenen Rattenstämmen hinsichtlich der Unterschiede in der epigenetischen H3K4me3 Methylierung (Histonmarkierung) und der Genexpression untersucht. Wir haben dazu linksventrikuläres Herzmuskelgewebe von SHR Tieren, einem Tiermodell für linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) und Bluthochdruck, und normotensiven BN Tieren im Alter von 1,5 bis 12 Monaten untersucht. Insgesamt fanden wir eine starke positive Korrelation zwischen den Histonmarkierungen und der Genexpression. Stammund Altersunterschiede waren bei den H3K4me3 Markierungen stärker ausgeprägt, während autosomale Geschlechtsunterschiede weniger häufig und sehr variabel zwischen den Stämmen und Altersgruppen waren. Die meisten geschlechtsspezifischen Histonmarkierungen wurden in 12 Monate alten SHR Tieren gefunden, mit abnehmenden Markierungen in männlichen Tieren. Betroffene Gene wie Myh6 und Tnni3 waren in GO Begriffen wie Herzfunktion und -entwicklung angereichtert, und 70% zeigen eine positive Korrelation zur Genexpression. Die Anreicherungsanalyse von Transkriptionsfaktorbindungstellen deutet auf eine mögliche Rolle von SRF und MEF2A und nuklearen Hormonrezeptoren bei der geschlechts- und altersspezifischen Regulation der H3K4me3 Markierungen in SHR hin. Durch die integrative Analyse der kardialen H3K4me3 Markierungen mit Alters- und Geschlechtseffekten in zwei Rattenstämmen konnten wir so eine Reihe von herzspezifischen Kandidatengenen und Transkriptionsfaktoren identifizieren, die durch die isolierte Analyse der Genexpression nicht detektierbar wären. Unsere Ergebnisse erlauben nun Einsichten in die geschlechts-spezifischen, altersabhängigen molekularen Veränderungen im Herz und deren mögliche Rolle bei der LVH.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A transacting locus regulates an anti-viral expression network and type 1 diabetes risk. Nature 467 (7314): 460-464 (2010)
Heinig M., ..., Cook S.A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature09386) - RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nature Medicine 18 (5): 766-773 (2012)
Guo W.; Schafer S.; Greaser M.L.; Radke M.H.; Liss M.; Govindarajan T.; Maatz H.; Schulz H.; Lincoln S.E.; Parrish A.M.; Dauksaite V.; Vakeel P.; Klaassen S.; Gerull B.; Thierfelder L.; Regitz-Zagrosek V.; Hacker T.A.; Saupe K.W.; Dec G.W.; Ellinor P.T.; MacRae C.A.; Spallek B.; Fischer R.; Perrot A.; Ozcelik C.; Saar K.; Hubner N.; Gotthardt M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.2693) - Combined sequence-based and genetic mapping analysis of complex traits in outbred rats. Nature Genetics 45 (7): 767-775 (2013)
Baud A., ..., Flint J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ng.2644) - Genome sequencing reveals loci under artificial selection that underlie disease phenotypes in the laboratory rat. Cell 154 (3): 691-703 (2013)
Atanur S.S.; Diaz A.G.; Maratou K.; Sarkis A.; Rotival M.; Game L.; Tschannen M.R.; Kaisaki P.J.; Otto G.W.; John Ma M.C.; Keane T.M.; Hummel O.; Saar K.; Chen W.; Guryev V.; Gopalakrishnan K.; Garrett M.R.; Joe B.; Citterio L.; Bianchi G.; McBride M.; Dominiczak A.; Adams D.J.; Serikawa T.; Flicek P.; Cuppen E.; Hubner N.; Petretto E.; Gauguier D.; Kwitek A.; Jacob H.; Aitman T.J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.06.040) - NA-binding protein RBM20 represses splicing to orchestrate cardiac pre-mRNA processing. Journal of Clinical Investigation 124 (8): 3419-3430 (2014)
Maatz H.; Jens M.; Liss M.; Schafer S.; Heinig M.; Kirchner M.; Adami E.; Rintisch C.; Dauksaite V.; Radke M.H.; Selbach M.; Barton P.J.R.; Cook S.A.; Rajewsky N.; Gotthardt M.; Landthaler M.; Hubner N.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci74523) - Natural variation of histone modification and its impact on gene expression in the rat genome. Genome Research 24 (6): 942-953 (2014)
Rintisch C.; Heinig M.; Bauerfeind A.; Schafer S.; Mieth C.; Patone G.; Hummel O.; Chen W.; Cook S.; Cuppen E.; Colome-Tatche M.; Johannes F.; Jansen R.C.; Neil H.; Werner M.;Pravenec M.; Vingron M.; Hubner N.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1101/gr.169029.113) - Alternative splicing signatures in RNA-seq data: percent spliced in (PSI). Current Protocols in Human Genetics 87: 11.16.1-11.16.14 (2015)
Schafer S.; Miao K.; Benson C.C.; Heinig M.; Cook S.A.; Hubner N.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/0471142905.hg1116s87) - Translational regulation shapes the molecular landscape of complex disease phenotypes. Nature Communications 6: 7200 (2015)
Schafer S.; Adami E.; Heinig M.; Costa Rodrigues K.E.; Kreuchwig F.; Silhavy J.; van Heesch S.; Simaite D.; Rajewsky N.; Cuppen E.; Pravenec M.; Vingron M.; Cook S.A.; Hubner N.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms8200) - Integrated allelic, transcriptional, and phenomic dissection of the cardiac effects of titin truncations in health and disease. Science Translational Medicine 7 (270): 270ra6 (2015)
Roberts A.M.; Ware J.S.; Herman D.S.; Schafer S.; Baksi J.; Bick A.G.; Buchan R.J.; Walsh R.; John S.; Wilkinson S.; Mazzarotto F.; Felkin L.E.; Gong S.; MacArthur J.A.L.; Cunningham F.; Flannick J.; Gabriel S.B.; Altshuler D.M.; Macdonald P.S.; Heinig M.; Keogh A.M.; Hayward C.S.; Banner N.R.; Pennell D.J.; O'Regan D.P.; San T.R.; de Marvao A.; Dawes T.J.W.; Gulati A.; Birks E.J.; Yacoub M.H.; Radke M.; Gotthardt M.; Wilson J.G.; O'Donnell C.J.; Prasad S.K.; Barton P.J.R.; Fatkin D.; Hubner N.; Seidman J.G.; Seidman C.E.; Cook S.A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3010134)
