Die Bedeutung des Sodium-dependent Organic Anion Transporters (SOAT) für den Steroidsulfattransport in der Plazenta und die Pathogenese hormonabhängiger Mammakarzinome
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Sodium-dependent Organic Anion Transporter (SOAT) ist ein neuer Transporter der SLC10-Transporterfamilie. SOAT transportiert die sulfatierten Steroide Östron-3-sulfat und Dehydroepiandrosteronsulfat, welche als biologisch/hormonell inaktive Steroidkonjugate im Plasma zirkulieren. Transporter für Steroidsulfate sind entscheidend für deren gewebsspezifische Aufnahme verantwortlich und spielen damit nicht nur eine wichtige physiologische Rolle in der Synthese von Östrogenen in der menschlichen Plazenta, sondern auch von Östrogenen und Androgenen in anderen peripheren Geweben. Pathophysiologisch sind sulfatierte Steroidhormone für die Proliferation hormonabhängiger Mammakarzinome von Bedeutung. Diese können nach ihrer Carrier-vermittelten Aufnahme intrazellulär in hormonell wirksame Östrogene umgewandelt und so über eine Aktivierung von Östrogenrezeptoren die Proliferation des Tumorgewebes stimulieren. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes wurde gezeigt, dass der Steroidsulfat-Transporter SOAT hoch in Mammkarzinomgewebe exprimiert wird. In der Mammakarzinomzelllinie T47D, welche als in vitro Modell hormonabhängiger Mammakarzinome etabliert ist, stimuliert die Expression von SOAT die Proliferation unter Inkubation mit Östron-3-sulfat in physiologisch relevanten Konzentrationen. Dieser proliferative Effekt kann blockiert werden durch (I) Tamoxifen (Blockade des Östrogenrezeptors), (II) STX64 (blockiert die Spaltung des biologisch inaktiven Östron-3-sulfat zu dem biologisch aktiven Östron durch die Steroidsulfatase) sowie (III) Blockade des SOAT durch eine Substanz (4-Sulfooxymethylpyren) mit hoch affiner Hemmwirkung auf den SOAT-vermittelten Östron-3-sulfat-Transport. Damit konnte SOAT im Rahmen dieses Forschungsprojektes als neues mögliches Drug Target einer antiproliferativen Therapie hormonabhängiger Mammakarzinome etabliert werden. In einem, Fortsetzungsprojekt soll eine 3D QSAR-Pharmakophore für SOAT entwickelt werden, auf deren Grundlage in Zukunft pharmakologisch und klinisch einsetzbare Inhibitoren des SOAT entwickelt werden sollen. Diese könnten in Zukunft Östrogenrezeptor-Blocker und Inhibitoren der Steroidsulfatase in der Therapie hormonabhängiger Mammakarzinome ergänzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006) Molecular and structural characterization of the human sodium-dependent organic anion transporter SOAT (SLC10A6). 16. Symposium der deutschsprachigen Veterinärpharmakologen und - toxikologen in Hannover
Döring B, Geyer J, Marschner K & Petzinger E
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(2006) Transport of sulfated steroid hormones by the SOAT (SLC10A6) carrier, a newly cloned member of the SLC10 transporter family. 10th EAVPT International Congress in Turin, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 29 (Suppl. 1):192/F10
Döring B, Geyer J & Petzinger E
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(2007) Cloning and functional characterization of human sodium-dependent organic anion transporter (SLC10A6). Journal of Biological Chemistry 282(27):19728-19741
Geyer J, Döring B, Meerkamp K, Ugele B, Bakhiya N, Fernandes Cf, Godoy Jr, Glatt H & Petzinger E
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(2007) Struktur-Funktionsbeziehungen im Sodium-dependent Organic Anion Transporter SOAT. 17. Symposium der deutschsprachigen Veterinärpharmakologen und -toxikologen in Berlin
Geyer J, Döring B, Meerkamp K, Grosser G, Marschner K & Petzinger E
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(2007) The sodium-dependent organic anion transporter SOAT (SLC10A6): Molecular and functional characterization. BioMedical Transporters 2007, Bern, Switzerland
Döring B, Geyer J, Meerkamp K & Petzinger E
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(2008) Cloning and functional characterization of the mouse sodium-dependent organic anion transporter (Slc10a6). 49. Frühjahrstagung der DGPT in Mainz, Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 377 (Suppl. 1):12/7
Grosser G, Meerkamp K, Döring B, Ugele B, Petzinger E & Geyer J
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(2008) Die Rolle des Sodium-dependent Organic Anion Transporters (SOAT) für die Proliferation der Östrogen-abhängigen Mammatumorzelllinie T47D. 18. Symposium der deutschsprachigen Veterinärpharmakologen und -toxikologen in Gießen
Karakus E, Zahner D, Geyer J & Petzinger E
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(2008) Differences in the substrate pattern of the SLC10 carriers NTCP, ASBT, and SOAT. 18. Symposium der deutschsprachigen Veterinärpharmakologen und -toxikologen in Gießen
Grosser G, Döring B, Meerkamp K & Geyer J
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(2008) Expression of steroid sulfatase (STS) and sodium-dependent organic anion transporter (SOAT) in breast cancer. 49. Frühjahrstagung der DGPT in Mainz, Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 377 (Suppl. 1):11/6
Meerkamp K, Zaichuk T, Ugele B, Petzinger E & Geyer J
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(2008) Expression of the sodiumdependent organic anion transporter (SOAT) in bovine placentomes. 41. Jahrestagung Physiologie und Pathologie der Fortpflanzung, Reproduction in Domestic Animals 43 (Suppl. 1):86
Schuler G, Greven H, Hoffmann B, Döring B & Geyer J
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(2008) Novel physiological implications of co-transport of (sulfated) iodothyronines and taurocholate by liver SLC10A1. 33rd Annual Meeting of European Thyroid Association, Thessalonici, Greece
Visser WE, Wong WS, Friesema ECH, Geyer J & Visser TJ
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Hydrolyse und Transport sulfatierter Steroide in den Plazentomen des Rindes: Charakterisierung der Expression und der Funktionen von Steroidsulfatase (StS) und des Sodium-dependent Organic Anion Transporters (SOAT). Dissertation (2008)
Dr. Helga Edith Greven
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(2009) Differences in the substrate pattern of the SLC10 carriers NTCP, ASBT, and SOAT. 50. Jahrestagung der DGPTin Mainz. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 379 (Suppl. 1):8/4
Grosser G, Döring B, Meerkamp K & Geyer J
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(2009) Substraterkennung und Transportmechanismus der Gallensäuretransporter NTCP, ASBT und SOAT: Bedeutung für die Cholesterinhomöostase. 46. Wissenschaftlicher Kongress der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e.V. in Gießen. Proceedings of the German Nutrition Society 13:V I-2
Döring B, Grosser G, Neubauer A & Geyer J
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Die Bedeutung des Sodium-dependent Organic Anion Transporters (SOAT) für den Steroidsulfattransport in der Plazenta und die Pathogenese hormonabhängiger Mammakarzinome. Dissertation (2009)
Dr. Kerstin Funk (geb. Meerkamp)
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Die Bedeutung des Transporters SOAT (SLC10A6) für die Entstehung von Estrogen-abhängigen Mammakarzinomen. Dissertation (2009)
Dr. Emre Karakus
