Mechanismen der aberranten Transkription des Proto-Onkogens EVI1 in der akuten myeloischen Leukämie mit inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2).

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Stefan Gröschel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 205982662

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Knochenmarkerkrankung mit heterogenen genetischen und epigenetischen Veränderungen und sehr unterschiedlichem Therapieansprechen. Patienten mit AML und den chromosomalen Aberrationen inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2) [inv(3)/t(3;3)] weisen eine sehr schlechte Prognose auf. Diesen Aberrationen liegt eine abnorme Aktivität des Proto-Onkogens EVI1 zugrunde, welches in der chromosomalen Bande 3q26.2 kartiert und bei Überexpression eine leukämische Transformation von myeloischen Vorläuferzellen verursachen kann. EVI1 Transkripte sind in gesunden hämatopoetischen Progenitorzellen und in den meisten anderen AML Formen nicht oder nur in geringer Anzahl detektierbar. Knock-down von EVI1 in AML Zellen mit 3q26 Aberrationen und hoher EVI1 Expression führt zu einer stark reduzierten Proliferationsfähigkeit der leukämischen Blasten in vitro. Bei beiden chromosomalen Brüchen in AML mit Inversionen oder Translokation im Bereich des EVI1 Lokus auf 3q26 kommt ein weiteres Gen, RPN1, in direkte Nachbarschaft zu EVI1. Ziel dieses Projekts ist die Entschlüsselung der Mechanismen der aberranten transkriptionellen Kontrolle des EVI1 Gens bei der AML mit inv(3)/t(3;3). In einem ersten Schritt sollen die regulatorischen Elemente in RPN1 und EVI1 identifiziert werden und die Kombination der Transkriptionsfaktoren entschlüsselt werden, welche in der Überexpression von EVI1 eine wichtige Rolle spielen. Schließlich ist geplant, durch Einsatz entsprechender Reporterkonstrukte und vorhandener inv(3)/t(3;3) Zelllinien mit der Expression von EVI1 zu interferieren. Diese Experimente sollen Ansatzpunkte für künftige therapeutische Interventionen liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Ruud Delwel, Ph.D.