Die Rolle der Unfolded Protein Response in der Pathogenese der Fuchs-Endotheldystrophie

• Antragsteller: Professor Dr. Mario Magnus Goswin Matthaei
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 206305479

Die Fuchs-Endotheldystrophie (FED) ist eine verbreitete Erkrankung des cornealen Endothels, die langfristig Schmerzen und Sehverlust zur Folge hat. Sie zählt zu den häufigsten Indikationen für Hornhaut-Transplantationen, da bislang keine kurative konservative Therapie vorhanden ist und es am Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie fehlt. In vorausgehenden Experimenten konnten im cornealen Endothel genetisch heterogener FED-Patienten Hinweise für die Hochregulierung der Unfolded Protein Response (UPR) gefunden werden. Die UPR ist eine zytoprotektive Signalkaskade. Sie wird als Antwort auf die Akkumulation von entfalteten oder falsch gefalteten Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum (ER) aktiviert und kann bei persistierendem ER-Stress letztlich zur Apoptoseinduktion führen. Die familiäre FED wird mit Mutationen im alpha-2-Kollagen VIII (COL8A2)-Gen assoziiert. An der gastgebenden Institution steht ein transgenes Mausmodell mit der humanen FED-assoziierten Mutation COL8A2 Q455K zur Verfügung. Die kürzlich durchgeführte Charakterisierung des cornealen Phänotyps ergab eine weitreichende Übereinstimmung mit dem humanen Krankheitsbild. Dieses Mausmodell bietet eine einzigartige Gelegenheit zur spezifischen Untersuchung der zellulären Pathophysiologie der FED in einem genetisch definierten in vivo System. Die Grundhypothese des Antrags ist, dass die endotheliale Expression der COL8A2 Q455K Mutation die UPR aktiviert und daraus letztlich Apoptose resultiert. Um diese Hypothese zu überprüfen, ist eine Studie der mRNA- und Proteinlevel UPR-assoziierter Gene im Endothel COL8A2 Q455K mutanter Mäuse unterschiedlicher Altersstufen geplant. Zudem soll untersucht werden, ob aus dieser Mauslinie gewonnene Endothelzellkulturen eine erhöhte Sensitivität gegenüber pharmakologischer UPR-Aktivierung aufweisen. Hierdurch soll zum besseren Verständnis der molekularen Pathomechanismen der FED beigetragen werden, um darauf aufbauend konservative Therapieansätze zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Albert S. Jun, Ph.D.