Synthese von Glycalen unter Verwendung von Olefinmetathese/Isomerisierungssequenzen und Übertragung des Konzepts auf Oligosaccharidketten im Sinne einer reiterativen Strategie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kohlenhydrate werden im Allgemeinen primär als verwertbare Bestandteile der Nahrung („Energielieferanten“) wahrgenommen. Sie spielen aber auch eine wichtige Rolle in Zell-Zell-Erkennungsprozessen oder als kovalent gebundene Bestandteile von Natur- und Wirkstoffen. Ein Beispiel ist das klinisch eingesetzte Antibiotikum Novobiocin, bei dem an ein Cumarin (Aglyconteil) über eine glycosidische Bindung der Zucker Noviose gebunden ist. Kohlenhydrate, die als Bestandteile von Natur- und Wirkstoffen vorkommen, unterscheiden sich in der Regel strukturell sehr stark von den für die menschliche Ernährung relevanten Zuckern. Noviose weist beispielsweise an C5 eine geminale Dimethylgruppe auf und trägt an der 4-Position eine Methoxygruppe. Insgesamt hat Noviose somit acht C-Atome, was sehr ungewöhnlich ist. Andere Beispiele für an Aglycone konjugierte Zucker, die maßgeblich zur pharmakologischen Aktivität des Wirkstoffs beitragen, sind Amicetose, Rhodinose oder Cinerulose. Sie sind allesamt mehrfach desoxygeniert, d. h. es fehlen die für Kohlenhydrate charakteristischen Hydroxylgruppen. Die genannten Kohlenhydrate (und noch etliche weitere) sind im Gegensatz zu ubiquitären Zuckern wie Glucose, Fructose oder Saccharose sehr selten und aus natürlichen Quellen nur schwierig in nennenswerten Mengen gewinnbar. In einer solchen Situation kann die chemische Synthese eine nützliche Alternative zur Gewinnung der Zucker sein. Wir haben in diesem Projekt den Einsatz moderner Methoden der organischen Synthesechemie für die Gewinnung der in biologisch aktiven Natur- und Wirkstoffen vorkommenden Kohlenhydrate untersucht. Im Mittelpunkt der Arbeiten stand dabei die Olefinmetathese, eine durch Rutheniumverbindungen katalysierte C-C-Verknüpfungsreaktion. Wir konnten zeigen, dass sich Olefinmetathesereaktionen vorteilhaft mit mechanistisch völlig unterschiedlichen Umwandlungen zu Reaktionssequenzen kombinieren lassen. Bei diesen Umwandlungen wird nur ein Ru-Komplex als Katalysator benötigt. Ihr Mehrwert besteht darin, dass der Katalysator im Verlauf der Reaktionssequenz durch eine synthetische Umwandlung seine Reaktivität ändert und eine oder mehrere Folgetransformationen katalysiert. Mit Hilfe dieser Synthesemethoden gelangen uns nicht nur neue Synthesen der oben erwähnten Kohlenhydrate, sondern wir konnten auch Wege aufzeigen um zu strukturell modifizierten Verbindungen zu gelangen. Dieser Aspekt könnte für die Aufklärung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen relevant sein. Wir haben schließlich die Anwendungsbreite der von uns entwickelten Olefinmetathesemethoden über Kohlenhydratstrukturen hinaus erweitert und uns der Totalsynthese zahlreicher Sekundärmetaboliten aus Pflanzen und Pilzen gewidmet. Im Ergebnis dieser Arbeiten konnten wir zeigen, dass die im Rahmen dieses Projektes entwickelten Methoden reale Syntheseprobleme lösen können, und dass aus diesen Naturstoffsynthesen in sehr vielen Fällen Korrekturen der ursprünglich zugeordneten Strukturen folgten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Bidirectional cross metathesis and ring-closing metathesis/ring opening of a C2-symmetric building block: a strategy for the synthesis of decanolide natural products. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2544-2555
Schmidt, B.; Kunz, O.
(Siehe online unter https://doi.org/10.3762/bjoc.9.289) - Cross metathesis of allyl alcohols: how to suppress and how to promote double bond isomerization. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 4194-4206
Schmidt, B.; Hauke, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c3ob40167g) - Imino Glycals via Ruthenium-Catalyzed RCM and Isomerization. Synthesis 2014, 46, 1648-1658
Schmidt, B.; Hauke, S.; Mühlenberg, N.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0033-1338615) - Metathesis-Based De Novo Synthesis of Noviose. Eur. J. Org. Chem. 2014, 1951-1960
Schmidt, B.; Hauke, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ejoc.201301615) - Olefin cross metathesis based de novo synthesis of a partially protected L-amicetose and a fully protected L-cinerulose derivative. Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 1023-1031
Schmidt, B.; Hauke, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.3762/bjoc.10.102) - Stereoselective total syntheses of polyacetylene plant metabolites via ester-tethered ring closing metathesis. J. Org. Chem. 2017, 82, 1743- 1760
Schmidt, B.; Audörsch, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b02987)
