Investigating the role of dysregulated neuronal protein synthesis in a Tuberous Sclerosis model

• Antragstellerin: Dr. Kristina Jülich
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 208260042

Tuberöse Sklerose (TS) ist eine genetische Erkrankung, die durch das Wachstum benigner Tumore in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist. Die Ursache der oft begleitend auftretenden neurologischen Symptome wie kognitive Störungen, Verhaltensauffälligkeiten oder Krampfanfälle ist jedoch unklar, da sie auch ohne größere strukturelle Veränderungen im Gehirn auftreten können. Jüngste Arbeiten legen eine Rolle aberranter axonaler Verbindungen in der Entstehung neurologischer Symptome nahe.TS wird durch Mutationen des TSC1- oder TSC2-Gens verursacht, die Zellwachstum und Proteinsynthese hemmen. Deren Inaktivierung durch Phosphorylierung oder Mutation führt durch die Aktivierung von mTORC1 und seiner Substrate S6K1 und 4E-BP1 zu verstärkter mRNA-Translation. Inzwischen mehren sich die Hinweise, daß mTORC1 eine Rolle für das Wachstum und die Regeneration von Axonen spielt. Möglicherweise übt es eher einen spezifischen Einfluß aus und reguliert lokal die Translation bestimmter mRNAs, da die Gesamtmenge der neuronalen Proteine in TSC-defizienten Zellen unverändert bleibt. Dazu paßt, daß in TSC2-defizienten Zellen erhöhte Mengen der für die neuronale Entwicklung wichtigen SAD-A-Kinase trotz gleichbleibender SAD-A-mRNA-Mengen gefunden wurden. Wir vermuten, daß es durch die Aktivierung des mTORC1-Signalwegs zu einer Fehlregulation der Translation kommt und diese zum irregulären axonalen Wachstum bei TS beiträgt. Ich schlage daher vor, die translationalen Profile TSC2-defizienter Neuronen vor und nach Inhibition von mTORC1 und S6K1 durch die TRAP-Methode (Translating Ribosome Affintiy Purification) zu erstellen und zu analysieren. Ich werde die Translationsprofile miteinander vergleichen, die Ergebnisse auf Proteinebene verifizieren und den Effekt der Kandidaten auf axonales Wachstum evaluieren.Das übergeordnete Ziel meines Projektes ist es, neue potentielle Ziele für therapeutische Interventionen bei TS zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Mustafa Sahin