Does spreading depolarization facilitate neurnal injury when cerebral tissue is metabolically compromised by the vasoconstrictor endothelin-1?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die meisten Tiermodelle der fokalen Ischämie dienen dazu, eine schwere, plötzliche Ischämie beim Menschen nachzuahmen, die z.B. im Rahmen eines embolischen oder thrombotischen Verschlusses großer Gefäße auftritt. Im Gegensatz dazu ist das hirntopische ET-1-Modell bei der Ratte interessant, da es erlaubt, eine sich allmählich entwickelnde, milde bis moderate fokale Ischämie zu untersuchen, indem der konstriktive Effekt unterschiedlicher Konzentrationen von ET-1 auf die Gefäße titriert wird. Die Eigenschaften dieser Ischämie unterscheiden sich deutlich vom klassischen Modell der Okklusion der A. cerebri media. Z.B. kommt es nicht zu einer terminalen Depolarisation. Stattdessen treten Spreading Depolarizations auf, die sich nur in Details von Spreading Depolarizations unterscheiden, die in naivem Gewebe wandern. Die allmähliche Entwicklung einer Ischämie gibt es auch beim Menschen, z.B. bei verzögerten ischämischen Schlaganfällen nach Subarachnoidalblutung oder bei Vakulitiden. Diese Schlaganfälle werden nicht notwendigerweise durch ET-1 vermittelt, das ET-1-Modell ist aber attraktiv, um die Grundlagen solcher Ischämien besser zu verstehen. Insbesondere eignet sich das ET-1-Modell dazu, die Rolle von Spreading Depolarizations in der Schadensentstehung zu analysieren. Das wichtigste Ergebnis der zurückliegenden Antragsphase war die detaillierte elektrophysiologische Analyse dieser Spreading Depolarizations unter ET-1-Exposition und der Nachweis, dass sich die prinzipiellen elektrophysiologischen Befunde im hirntopischen ET-1-Modell bei der Ratte in elektrokortikographischen Messungen bei Patienten mit verzögerten Schlaganfällen nach Subarachnoidalblutung wiederfinden. Ein derartiger enger Austausch zwischen Neuromonitoring-Daten von Tier und Mensch könnte in der Zukunft eine wichtige Säule in der Verbesserung der klinischen Diagnostik und Therapie bei Patienten mit Schlaganfall werden. Darüber hinaus konnten wir weitere Argumente dafür sammeln, (i) dass ET-1 Spreading Depolarization bei der Ratte über Vasokonstriktion und eine milde bis moderate Ischämie induziert und, (ii) dass Spreading Depolarization den Schaden vermittelt der nach ET-1-Applikation beobachtet wird. Dazu führten wir zunächst in vivo Experimente in einem komplexen Paradigma durch, gefolgt von einer umfangreichen histologischen und immunhistochemischen Analyse. Desweiteren quantifizierten wir die ET-induzierten Blutfluss-, pialen Durchmesser-, pH- sowie Oxy- und Deoxyhämoglobinänderungen vor und während Auftreten der Spreading Depolarizations. Die zurückliegende Antragsperiode hat auf diese Weise dazu beigetragen, dass hirntopische ET-1-Modell als alternatives Ischämiemodell zu etablieren, welches erlaubt Grundlagen allmählich entstehender milder bis mäßiger Ischämien zu analysieren. Die elektrokortikographischen Befunde beim Menschen zeigen, dass dies ein klinisch sehr wichtiges Feld ist dass im Grundlagenbereich bisher unterrepräsentiert ist und in dem das hirntopische ET-1-Modell eine Lücke schließt. In der Zukunft wollen wir das Modell insbesondere dazu nutzen, um die Eigenschaften auch anderer Hirnregionen wie dem Kleinhirn oder dem Hirnstamm zu charakterisieren. Außerdem wird die Frage der therapeutischen Beeinflussbarkeit zunehmend im Mittelpunkt stehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006) Delayed ischaemic neurological deficits after subarachnoid haemorrhage are associated with clusters of spreading depolarisations. Brain 129:3224-3237
Dreier JP, Woitzik J, Fabricius M, Bhatia R, Major S, Drenckhahn C, Lehmann T-N, Sarrafzadeh A, Willumsen L, Hartings JA, Sakowitz OW, Seemann JH, Thieme A, Lauritzen M, Strong AJ
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(2007) Blood-brain barrier disruption results in delayed functional and structural alterations in the rat neocortex. Neurobiol Dis 25:367-377
Tomkins O, Friedman O, Ivens S, Reiffurth C, Major S, Dreier JP, Heinemann U, Friedman A
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(2007) Endothelin-1-induced spreading depression in rats is associated with a micro area of selective neuronal necrosis. Exp Biol Med (Maywood) 232:204-213
Dreier JP, Kleeberg J, Alam M, Major S, Kohl-Bareis M, Petzold GC, Victorov I, Dirnagl U, Obrenovitch TP, Priller J
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(2008) Clearance of a status aurae migraenalis in response to thrombendarterectomy in a patient with high-grade ICA stenosis. JNNP 79:89-90
Klingebiel R, Friedman A, Shelef I, Dreier JP
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(2009) Cortical spreading ischaemla is a novel process involved in ischaemic damage in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Brain 132:1866-1881
Dreier JP, Major S, Manning A, Woitzik J, Drenckhahn C, Steinbrink J, Tolias C, Oliveira-Ferreira Al, Fabricius M, Hartings JA, Vajkoczy P, Lauritzen M, Dirnagl U, Bohner G, Strong AJ
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(2010) Experimental and preliminary clinical evidence of an ischemic zone with prolonged negative DC shifts surrounded by a normally perfused tissue belt with persistent electrocorticographic depression. J Cereb Blood Flow Metab 30:1504-1519
Oliveira-Ferreira Al, Milakara D, Alam M, Jorks D, Major S, Hartings JA, Lückl J, Martus P, Graf R, Dohmen C, Bohner G, Woitzik J, Dreier JP
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(2011) Endothelin-1(1-31) induces spreading depolarization in rats. Acta Neurochir (Wien) Suppl 110:111-117
Jorks D, Major S, Oliveira-Ferreira AI, Kleeberg J, Dreier JP
