Functional genomic analysis of sorafenib resistance in human FLT3-ITD-positive AML
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aus diesem Projekt geht Sorafenib als eine neue Therapieoption bei rezidivierter FLT3-ITD+ AML hervor. Wir haben als erste Gruppe weltweit zunächst an einzelnen, später an über 60 Patienten zeigen können, dass Sorafenib Monotherapie in 20% der rezidivierten Patienten zu langanhaltenden Remissionen führen kann. Diese unkontrollierten Daten mündeten in einer randomisierten Studie (SORMAIN), die den Stellenwert einer Erhaltungstherapie mit Sorafenib nach allo-SCT prüft. Im Rahmen dieses KFO Projektes konnten wir zum ersten Mal einen Transkriptionsfaktor als Sorafenibresistenz vermittelnden Mechanismus identifizieren (NFATc1). Interessanterweise wird im Rahmen von allogenen Stammzelltransplantationen eine NFATc1-Hemmung durch CsA praktiziert. Entgegen der weitläufigen Praxis könnte eine verlängerte Therapie mit CsA bei FLT3-ITD positiver AML sinnvoll und prognoseverbessernd sein. Hierzu sind weitere Untersuchungen erforderlich. Diese Ergebnisse waren Grundlage für die Förderung eines weiteren Antrags durch die Carreras Leukämie Stiftung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2009) Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic stem cell transplantation. Blood. 113(26): 6567-6571
Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A
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(2010) [Sorafenib in relapsed and refractory FLT3-ITD positive acute myeloid leukemia: a novel treatment option]. Dtsch Med Wochenschr. 135(38): 1852-1856
Metzelder SK, Wollmer E, Neubauer A, Burchert A
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(2012) High activity of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia synergizes with allo-immune effects to induce sustained responses. Leukemia. 26(11):2353-9
Metzelder SK, Schroeder T, Finck A, Scholl S, Fey M, Götze K, Linn YC, Kröger M, Reiter A, Salih HR, Heinicke T, Stuhlmann R, Müller L, Giagounidis A, Meyer RG, Brugger W, Vöhringer M, Dreger P, Mori M, Basara N, Schäfer-Eckart K, Schultheis B, Baldus C, Neubauer A, Burchert A
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NFATc1 as a therapeutic target in FLT3-ITD-positive AML. Leukemia. 2015 Jul;29(7):1470-7
Metzelder SK, Michel C, von Bonin M, Rehberger M, Hessmann E, Inselmann S, Solovey M, Wang Y, Sohlbach K, Brendel C, Stiewe T, Charles J, Ten Haaf A, Ellenrieder V, Neubauer A, Gattenlöhner S, Bornhäuser M, Burchert A
