Regulation von Thrombinrezeptoren in humanen glatten Gefäßmuskelzellen durch Prostaglandine: Signalwege, Genomik-/Protemics-Analytik und Konsequenzen für die Zellfunktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die diesem Forschungsprojekt zugrunde liegende Hauptfragestellung nach Mechanismen der prostaglandininduzierten Regulation von Thrombinrezeptoren in glatten Gefäßmuskelzellen des Menschen konnte erfolgreich beantwortet werden. Es wurde erstmals eine transkriptionelle Herabregulation durch endogene und exogene vasodilatierende Prostaglandine (Prostacyclin bzw. Iloprost) gezeigt, die auf einer cAMP-mediierten Aktivierung der PKA basiert. Diese Regulation beruht auf einer Phosphorylierung von NFAT in der Promotorregion des PAR-1 Gens. Es wurde gezeigt, dass die transkriptionelle Modulation des PAR-1 Rezeptorproteins auch funktionelle Konsequenzen hat und z.B. zu einer prostacycllninduzierten Reduktion von Mitogenese, Migration sowie IL-6 Bildung kultivierter SMC führt. Auch wurde eine Kolokalisation von PAR-1 und SM-Actin in der Immunhistochemie von Präparaten aus atherosklerotischen Plaques gezeigt. Die ebenfalls vorgesehenen Untersuchungen zur Genom/Proteom-Analytik konnten nur ansatzweise durchgeführt werden und endeten mit der erfolgreichen Erarbeitung einer DIGE-Technologle, die jetzt die Analytik des Phosphoproteoms von Thrombin erlaubt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Human vascular smooth muscle cells express functionally active endothelial cell protein C receptor. Circ Res 2007; 100: 255-262
Bretschneider E, Uzonyi B, Weber A-A, Fischer JW, Pape R, Lötzer K, Schrör K
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Transcriptional Inhibition of protease-activated receptor-1 expression by prostacyclin in human vascular smooth cells. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28:534-540
Pape R, Rauch BH, Rosenkranz AC, Kaber G, Schrör K
