Regulation von Thrombinrezeptoren in humanen glatten Gefäßmuskelzellen durch Prostaglandine: Signalwege, Genomik-/Protemics-Analytik und Konsequenzen für die Zellfunktion

• Applicant: Professor Dr. Karsten Schrör
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2006 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 20865798

Thrombin ist nicht nur zentraler Faktor der Gerinnungskaskade, sondern auch Mediator zahlreicher zellulärer Wirkungen. Hierzu gehören Proliferation, Migration und Matrixsynthese glatter Gefäßmuskelzellen (SMC). Diese Effekte werden über Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR) vermittelt. Funktionelle Antagonisten dieser Thrombin-Wirkungen sind vasodilatierende Prostaglandine (PG), PGE2 und PGI2. Die Mechanismen dieser Interaktion, die Regulationsebene(n) (Transkription, Translation, posttranslational) und die biologischen Konsequenzen der Thrombin-Wirkungen auf SMC sind bisher nicht bekannt. Vorarbeiten haben Hinweise auf eine Regulation von Thrombomodulin, einem nicht Protease-aktivierten Thrombinrezeptor, durch COX-2-abhängig gebildete Prostaglandine ergeben. Im geplanten Projekt sollen folgende Fragestellungen untersucht werden: Regulation von Thrombinrezeptoren (PAR-1, -3, -4) durch exogene und endogene (COX-2-transfizierte SMC) Prostaglandine, Auswirkungen einer veränderten Expression von Thrombinrezeptoren auf die Thrombin-induzierte Gen- und Proteinexpression und deren Konsequenzen für Atherosklerose-relevante Thrombineffekte auf SMC, z.B. die Expression von FGF-5 und Aktivierung von MMP-2, für die bereits eine Thrombin-induzierte Regulation gezeigt wurde. Es wird erwartet, dass PGE2 und PGI2 über eine Herabregulation von Thrombinrezeptoren die Proliferation, Migration und Matrixsynthese glatter Gefäßmuskelzellen hemmen. Die diesen Veränderungen zu Grunde liegenden Signalwege sollen systematisch und umfassend mittels integrierter Genomik-/Proteomicsanalytik untersucht werden, wodurch neben einer Regulation der Expression auch posttranslationale Modifikationen zahlreicher Proteine (z.B. Phosphorylierungszustand) erfasst werden können.

• DFG Programme: Research Grants