Regulation of neocortical development by the E3 ubiquitin ligase IDOL

• Antragsteller: Dr. Christopher Patzke
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 209741245

Die Entwicklung des Neocortex von Säugern hängt kritisch von der Migration von Neuronen vom Entstehungsort bis in die corticale Wand ab. Exzitatorische Neuronen aus der Ventrikulärzone wandern radial, wobei inhibitorische Neuronen über tangentiale Routen ihre Zielareale erreichen. Neuere Studien zeigen, dass nicht alle radial migrierenden Neuronen entlang Radialglia-Fasern geführt werden, sondern einige unabhängig vom glialen Gerüst migrieren oder zwischen Glia-unabhängier und Glia-abhängiger Lokomotion wechseln. Eine neuere Studie konnte zeigen, dass das extrazelluläre Matrix Protein Reelin verantwortlich ist für die Glia-unabhängige Migration, indem es seine Rezeptoren ApoER2 oder VLDLR auf der Oberfläche von Neuronen bindet, was zur Phosphorylierung des Adapter-Proteins Dab1 führt, welches die Aktivierung der kleinen GTPase Rap1 zur Folge hat, welche die Funktion von Cadherinen reguliert (Franco et al., 2011). Dennoch bleibt ein entscheidender Aspekt ungeklärt: Wie wird die Antwort von Neuronen auf Reelin kontrolliert? Sind Neuronen nur während bestimmter Phasen der Migration empfänglich für Reelin? Und wie kann die Antwort beendet werden? In Untersuchungen an nicht-neuronalen Geweben wurde gezeigt, dass ApoER2 und VLDLR durch das Einwirken der E3 Ubiquitinligase IDOL degradiert werden. Ich stelle hier die Hypothese auf, dass die durch IDOL-vermittelte Ubiquitinierung und Proteindegradation als Rückkopplungsmechanismus für die neuronale Antwort auf Reelin fungieren. Um dies zu prüfen und zu analysieren in wie weit IDOL die Reelin-vermittelte neuronale Migration beeinflusst, werde ich in utero Elektroporationen von RNA Interferenz-Konstrukten durchführen und genetisch modifizierte Mäuse verwenden. Mithilfe von Proteomics-Strategien werde ich das Spektrum der durch IDOL regulierten Proteine ermitteln. Ich erwarte, dass diese Erkenntnisse zu einem besseren Verständnis der Reelin-Signalkaskade und der Entwicklung des Neocortex beitragen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ulrich Mueller