Regulation mitochondrialer Phänotyp-Veränderungen durch Fettzellhormone: Relevanz für Alters-assoziierte myokardiale Funktionseinschränkungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Langfristige kalorische Restriktion ist in der Lage, die progrediente Verschlechterung der Pumpfunktion des seneszenten Herzens zu verhindern. Während bisher hauptsächlich die Verhinderung der Arterioskleroseprogression als Hauptmechanismus für die kardioprotektive Wirkung einer chronisch reduzierten Kalorienzufuhr vorgeschlagen wurde, zeigen unsere Untersuchungen, daß davon unabhängige, direkt am Kardiomyozyten angreifende Mechanismen eine wichtige Rolle spielen. Die Verbesserung der Mitochondrienfunktion, die verminderte mitochondriale Radikalbildung und die daraus resultierende Verminderung der pro-apoptotischen Aktivierung tragen zur Funktionsverbesserung im Myokard bei. Mit unseren Untersuchungen konnten wir nachweisen, daß das rechtsatriale Myokard adipöser junger Patienten Zeichen vorzeitiger kardialer Alterung mit einem Anstieg kardiomyozytären Zelltodes, mitochondrialer Dysfunktion und gesteigerter Radikalfreisetzung aufweist. Während die Progression kardialer Alterungsvorgänge durch Diät oder körperliche Aktivität also gehemmt wird, induziert Adipositas Zeichen vorzeitiger kardialer Alterung bei jüngeren Patienten. Die myokardialen Veränderungen werden beeinflußt durch Fettgewebshormone, welche sowohl nach kalorischer Restriktion als auch nach körperlichem Training qualitativ und quantitativ verändert freigesetzt werden. Im Mittelpunkt unserer Untersuchungen stehen Effekte des Fettgewebshormons Adiponektin, welches für sein kardioprotektives Wirkprofil bereits seit einiger Zeit bekannt ist. Die meisten protektiven Effekte des Adiponektins im Myokard werden über eine Aktivierung AMPK- aktivierten Proteinkinase vermittelt. Kalorische Restriktion induziert im Myokard eine moderate chronische AMPK Aktivierung, die für die Kardioprotektion unverzichtbar zu sein scheint. Bei pharmakologischer Blockade der AMPK oder bei Ausschaltung der AMPK im transgenen Mausmodell sind die protektiven Wirkungen der kalorischen Restriktion vollständig aufgehoben. Einen Hinweis darauf, daß tatsächlich Adiponektin ein wichtiger Vermittler dieser Kardioprotektion sein könnte, haben wir ebenfalls im Tiermodell zeigen können. So lassen sich die protektiven Wirkungen der Diät auf Mitochondrienfunktion und mitochondriale Radikalbildung durch 8-wöchige Adiponektinzufuhr nachahmen. Im Zellmodell haben wir untersucht, welche Effekte Adiponektin und seine Strukturhomologe (CTRP 1- 10) auf Kardiomyozyten oder Kardiomyoblasten haben, um damit den kardioprotektiven Mechanismen der kalorischen Restriktion auf den Grund zu gehen. Kultiviert man Zellen in Gegenwart von Adiponektin oder in Gegenwart von Serum, welches von Tieren mit kalorischer Restriktion gewonnen wurde, so lassen sich viele der in vivo Effekte der Diät (Verminderung von Apoptose, Radikalbildung und Steigerung der mitochondrialen Atmung) auch im Zellmodell nachahmen. Diese protektiven Effekte hängen kritisch von der Adiponektin-vermittelten Aktivierung des P1 Promotors des Bcl-x Genes und der daraus resultierenden Steigerung der Expression des anti-apoptotischen Bcl-xL ab. Adiponektin induziert zudem auch eine gesteigerte Neubildung von Mitochondrien (mitochondriale Biogenese), die durch eine Aktivitätssteigerung des mitochondrialen transkriptionalen Kofaktors PGC- 1alpha durch dessen verminderte Acetylierung vermittelt werden. Obwohl Adiponektin selbst keine Deacetylaseaktivität besitzt, ist die Adiponektin-induzierte AMPK Aktivierung Voraussetzung für diese Aktivierung von PGC-1alpha. Während kalorische Restriktion im Versuchstier eine nützliche und probate experimentelle Intervention darstellt, ist sie am Patienten auch auf Grund der erheblichen Nebenwirkungen nicht als Therapie anwendbar. Trotzdem könnten kardiometabolische Signalwege, welche im Herzen durch kalorische Restriktion aktiviert werden, auch Targets für zukünftige pharmakologische Mimetika darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Activation of AP-1 contributes to the beta-adrenoceptor-mediated myocardial induction of interleukin-6. Mol Med. 2007 Nov-Dec;13(11-12):605-14
Rohrbach S, Engelhardt S, Lohse MJ, Werdan K, Holtz J, Muller-Werdan U
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Rohrbach S, Aurich AC, Li L, Niemann B
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Li L, Pan R, Li R, Niemann B, Aurich AC, Chen Y, Rohrbach S
