microRNAs als prädiktive und prognostische Serummarker in der multimodalen Therapie des Ösophaguskarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In die Therapie lokal fortgeschrittener Ösophagus- bzw. Magenkarzinome sind multimodale Behandlungsansätze aufgenommen worden, da die Prognose von Patienten nach alleiniger chirurgischer Therapie schlecht ist. Dabei hat sich der Einsatz einer neoadjuvanten Radiochemotherapie bzw. perioperativen Chemotherapie als günstig herausgestellt, wobei lediglich Patienten mit einem hochgradigen histopathologischen Ansprechen (sog. Responder) von diesem Verfahren profitieren, während die Prognose von Non-Respondern eher verschlechtert wird. Aktuell stehen jedoch keine sensitiven Methoden für eine notwendige Response-Prädiktion zur Verfügung, um vor allem Non-Responder bereits prätherapeutisch einer anderen neoadjuvanten Behandlung bzw. einer direkten primären chirurgischen Therapie zuzuführen. Deshalb wären molekulare Marker zur individuellen Therapieplanung hilfreich, welche die histopathologische Response eindeutig anzeigen. MicroRNAs (miRNAs) sind nichtkodierende RNAs mit einer Nukleotidlänge von 19-25 Basenpaaren, die durch Interaktion mit der mRNA poststranskriptionell die Genexpression entscheidend beeinflussen. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass miRNAs maßgeblich an der genetischen Dysregulation während der Karzinogenese beteiligt sind. Darüber hinaus konnte unsere eigene Studiengruppe erst kürzlich mittels Microarray-Analysen von Tumorgewebeproben nachweisen, dass abhängig vom Therapieansprechen ein divergentes microRNA Expressionsprofil in der multimodalen Therapie des lokal-fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms zu verzeichnen ist. Auch beim Magenkarzinom scheinen miRNAs in der multimodalen Therapie einen möglichen prädiktiven bzw. prognostischen Nutzen zu haben. Da miRNA ebenfalls extrazellulär vorkommen und in Abhängigkeit von der Tumorgenese divergente Serumprofile nachgewiesen werden konnten, wurden in dem vorliegenden Forschungsvorhaben miRNA-Profile als nicht-invasive, prädiktive Serummarker zur Evaluation von Response und Prognose in der multimodalen Therapie des Ösophagus- und Magenkarzinoms evaluiert. In dieser Studie konnten wir folgende Ergebnisse feststellen: 1. Der Vergleich der Serumproben von Patienten mit Ösophagus-/Magenkarzinom zu gesunden Blutspenderseren ergab, dass unabhängig von der Response auf die präoperative Therapie und dem Zeitpunkt der Blutabnahme eine Vielzahl miRNAs signifikant divergent auftreten. 2. Die neoadjuvante Therapie beim lokal-fortgeschrittenen Ösophagus- bzw. Magenkarzinom führt in den Microarray-Analysen zu veränderten miRNA Expressionsprofilen; 2. Insbesondere die miR-222 und miR-549 zeigen in den Validierungsmessungen einen signifikanten Expressionsanstieg unter neoadjuvanter Therapie beim Ösophaguskarzinom; 3. In den Microarray-Analysen, jedoch nicht in den Validierungsmessungen zeigen sich prädiktive miRNA Expressionsprofile sowohl beim Magen- als auch Ösophaguskarzinom; 4. Darüber hinaus zeigten die nach neoadjuvanter Therapie durchgeführten Expressionsanalysen, dass die miR-302c sowie miR-222 eine mögliche prognostische Wertigkeit in der multimodalen Therapie des Ösophaguskarzinoms aufweisen; 5. Die in vitro Analysen in der Plattenepithelkazinomzellinie KYSE 450 wiesen eine intrazelluläre Herunterregulation und eine extrazelluläre Herabregulation speziell der miR-146b Expression durch die Zytokine IL8, IL6 sowie TGF-ß nach. Zusammenfassend sind dies natürlich vielversprechende Ergebnisse, die jedoch eine weiterführende Evaluation in einem größeren Patientenkollektiv erfordern, um mittelfristig miRNA Profile als Prognose-/Response-Faktoren in der neoadjuvanten Therapie des Ösophagus- und Magenkarzinoms zu verwenden.
