Relevanz von Fc-Effektorfunktionen für den Schutz vor Infektion der ersten Zelle im HIV-Primatenmodell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Christiane Stahl-Hennig; Professor Dr. Klaus Überla
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 210650650

Die Entwicklung breitneutralisierender Antikörper gegen HIV-1 hat das Interesse an passiven Immunisierungsstrategien zur Prävention, Behandlung und Eradikation von HIV befeuert. Studien im Primatenmodell haben gezeigt, dass neutralisierende Antikörper eine systemische Infektion verhindern können. Dies schließt eine lokalisierte Virusreplikation an der Eintrittspforte nicht aus. Eine lokalisierte Virusreplikation sollte zu latent-infizierten Zellen führen, die nach Abfall der Antikörperspiegel das Virus reaktivieren könnten. Der Nachweis infektiöser Viruspartikel in Geweben fern der exponierten Schleimhaut unter Antikörperspiegeln, die vor einer systemischen Infektion schützen, ließ fraglich erscheinen, ob Antikörper die Infektion der allererste Zelle verhindern und einen sterilisierenden Impfschutz im striktesten Sinn vermitteln können. Während der vorrangegangenen Förderperiode haben wir daher ein SIV Challengevirus entwickelt, das HIV-1 Env nur beim Eindringen in die Zelle im ersten Replikationszyklus verwendet. Danach schaltet das Challengevirus auf SIV Env um. Da SIV Env durch den von uns verwendeten HIV-1 Env Antikörper nicht erkannt wird, muss jeder Schutz, der durch diesen Antikörper vermittelt wird, auf die Blockade der Infektion der ersten Zelle zurückzuführen sein. In der Tat, schützte der HIV Antikörper sowohl vor einer konventionellen, niedrigdosierten als auch einer neuen simultanen hochdosiertem Belastungsinfektion mit dem Challengevirus. Dies dürfte der erste direkte Hinweis sein, dass Antikörper überhaupt einen antiviralen sterilisiernden Impfschutz im striktesten Sinn vermitteln können. Die simultane Belastungsinfektion, die eine Quantifizierung des Impfschutzes erlaubt, zeigte auch, dass die Anzahl der Infektionsereignisse der ersten Zellen durch den HIV Antikörper > 60-fach reduziert wurde. Da nach einer natürlichen Exposition beim Menschen die Expositionsdosis sehr gering ist, dürfte dies zu einem sterilisierenden Impfschutz gegen HIV-1 führen. Die Anzahl der Infektionsereignisse der ersten Zellen unter Bedingungen, unter denen der HIV Antikörper an die Virionen bindet ohne sie zu neutralisieren, war um den Faktor 4,6 reduziert. Da die Blockade der Infektion der ersten Zelle die beste Art des Schutzes sein dürfte und da die Effektormechanismen, die die Infektion der ersten Zelle verhindern, sich von denen unterscheiden können, die die Virusreplikation während nachfolgender Replikationszyklen unterdrücken, ist es wichtig, die zugrundeliegenden Mechanismen des sterilisierenden Impfschutzes besser zu verstehen. Während der nächsten Förderperiode schlagen wir daher vor, die Relevanz der Fc-Effektorfunktionen der HIV-Antikörper für den Schutz vor Infektion der ersten Zelle durch Neutralisation und nicht-neutralisierende Mechanismen zu bestimmen. Zusätzlich soll der Einfluss des Grads der Opsination der Virione auf dem Schutz von Infektion der ersten Zelle untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen