Struktur-Funktionsbeziehungen des kollagenspezifischen Chaperons Hsp47: Bestimmung der Kristallstruktur Etablierung von in-vitro und in-vivo Struktur-Funktionsbeziehungen sowie Inhibitordesign zur Entwicklung antifibrotischer Medikamente.

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Baumann
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung in 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 210877189

Kollagen, insbesondere Typ I Kollagen, ist das in Säugern am häufigsten vorkommende Protein. Es ist essentieller Bestandteil der extrazellulären Matrix und somit von Haut und Knochen. Alle Kollagene besitzen eine einzigartige triplehelikale Tertiärstruktur, welche durch Repetitionen eines (Xaa-Yaa-Gly)n Sequenzmotivs aufgebaut wird; die Positionen Xaa und Yaa werden oft durch Prolin und 4(R)-Hydroxyprolin besetzt. Kollagen wird umfangreich posttranslationell modifiziert und interagiert mit Chaperonen im endoplasmatischen Retikulum; insbesondere ist die Bindung an das kollagenspezifische Hitzeschockprotein Hsp47 essentiell. So sterben Hsp47-Knockout Mäuse im embryonalen Stadium und homozygote nichtkonservative Mutationen können zu schweren Fällen von Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) führen. Der Antrag sieht vor, die Röntgenstrukturanalyse von Hsp47 im Komplex mit Kollagenpeptiden durchzuführen. Basierend auf den Erkenntnissen aus dieser Kristallstruktur soll in weiterführenden in-vitro und zellkulturbasierten Untersuchungen die Bindungsstelle näher charakterisiert und die Spezifität für verschiedene Kollagentypen analysiert werden. Der Einfluss einer krankheitsrelevanten Mutation auf die Produktion und die posttranslationalen Modifikationen soll in Zellkultur untersucht werden. Diese Erkenntnisse würden zusammen mit der 3D-Struktur auch die Entwicklung anti-fibrotischer Medikamente erleichtern, da bei diesem Krankheitsbild eine exzessive Kollagendeponierung stattfindet und eine damit einhergehende erhöhte Hsp47 Expression charakteristisch für die Krankheit ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweden
• Beteiligte Personen: Dr. Matthias Mörgelin; Professor Dr. Frank Zaucke