Ontogenese und Migrationsverhalten pathogenetisch relevanter dendritischer Zellen und T Zellen im postoperativen Ileus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel dieser Studie waren Untersuchungen zur Migration und Entwicklung von Dendritischen Zellen und Gedächtnis Th1 Zellen im murinen Modell des post-operativen Ileus. Durch die Bearbeitung dieser Fragestellung konnten folgende neue immunologische Mechanismen herausgearbeitet werden: In dem murinen Modell des post-operativen Ileus konnten wir durch gezielte Experimente die Rolle des lymphatischen Systems beurteilen. Da für diese Arbeiten feinste chirurgische Kenntnisse notwendig waren wurden diese Arbeiten mit der Chirurgie des Universitätsklinikum Bonn durchgeführt. In Kooperation mit Arne Koscielny und Jörg Kalff konnten wir zeigen, dass die Inhibition des lymphatischen Systems die Erkrankung des post-operativen Ileus deutlich verbessert. In einer weiteren Studie haben wir die Rolle von CD103+ CD11b+ DCs untersucht. Durch die Verwendung von CD11c^cre x Irf4^flox/flox Mäusen konnten wir zeigen, dass in diesen Mäusen diese Zellen selektiv fehlen und dass diese CD103+ CD11b+ DCs die Erkrankung des post-operativen Ileus vermitteln. Das Fehlen dieser Zellen verbesserte die Darmperistaltik durch eine verringerte iNOS Produktion der intestinalen Makrophagen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass zwei verschiedene Subtypen von Makrophagen mit unterschiedlicher Expression des Oberflächenmoleküls Ly6C den Dünndarm und den Dickdarm nach Induktion des Ileus besiedeln. Besonders im Dickdarm produzierten die Ly6C+ Makrophagen das Molekül iNOS, welches die Peristaltik im Dickdarm deutlich reduzierte. Durch die Verwendung von CCR2- defizienten Tieren konnte wir zeigen, dass diese Zellen essentiell für die Induktion des Ileus im Dickdarm sind und entsprechend ein therapeutisches Target darstellen könnten. Die Experimente zu der Wanderung von mTh1-Zellen und zu der Rolle von CCR9, α4β7 und der Retinolsäure wurden nicht weiter verfolgt, da diese Moleküle für die Entwicklung des post-operativen Ileus keine Rolle spielten. Wir konnten aber durch eine gezielte Eradikation der Bakterien im Darm zeigen, dass das Mikrobiom entscheidend zu der Pathologie des Ileus beiträgt und die Aktivierung der CD103+ CD11b+ DCs von dem Mikrobiom abhängt. Des Weiteren konnten Untersuchungen zu Immunmechanismen in mukosalen Oberflächen durchgeführt werden. Wir konnten zeigen, dass die Interaktion von Ly6C+ und Ly6C– Makrophagen in einer bakteriellen Harnwegsinfektion die Wanderung von Neutrophilen innerhalb des infizierten Organs reguliert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The role of lymphoid tissue in the attenuation of the postoperative ileus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304, G401-412 (2012)
A. Koscielny, D. R. Engel, J. Maurer, S. Wehner, C. Kurts, J. C. Kalff
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Crosstalk between Sentinel and Helper Macrophages Permits Neutrophil Migration into Infected Uroepithelium. Cell 156, 456-468 (2014)
M. Schiwon, C. Weisheit, L. Franken, S. Gutweiler, A. Dixit, C. Meyer-Schwesinger, J. M. Pohl, N. J. Maurice, S. Thiebes, K. Lorenz, T. Quast, M. Fuhrmann, G. Baumgarten, M. J. Lohse, G. Opdenakker, J. Bernhagen, R. Bucala, U. Panzer, W. Kolanus, H. J. Grone, N. Garbi, W. Kastenmuller, P. A. Knolle, C. Kurts, D. R. Engel
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Neutrophil Migration into the Infected Uroepithelium Is Regulated by the Crosstalk between Resident and Helper Macrophages. Pathogens 5 (2016)
K. Zec, J. Volke, N. Vijitha, S. Thiebes, M. Gunzer, C. Kurts, D. R. Engel
