Identifizierung neuer Zielstrukturen für die Therapie des Melanoms durch "screening"

• Antragstellerin: Dr. Celia Vogel
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 211103201

Das maligne Melanom ist ein sehr aggressiver Hautkrebs mit weltweit besorgniserregend zunehmender Inzidenz. Primäre Melanome sind chirurgisch heilbar, aber metastasierende nicht. Melanome aktivieren MEK als Teil des MAPK-Signalwegs v.a. über die onkogenen BRafV600E- oder NRasQ61R-Mutationen. In klinischen Studien führt der BRafV600E-Hemmer PLX4032 zu spektakulären Remissi-onen, aber die meisten Patienten erleiden einen Rückfall. Dies zeigt, dass eine gezielte Therapie des malignen Melanoms möglich, aber in diesem Stadium noch beschränkt ist. Für Melanome mit NRas-Mutationen gibt es derzeit keine gezielten Therapiemöglichkeiten. Diese Mutationen treten bei nicht vorbehandelten und rezidivierenden PLX4032-behandelten Melanomen auf. Krebszellen sind für ihr Wachstum und/oder Überleben häufig von aktivierten Onkogenen abhängig, aber auch von Nicht-Onkogenen, um die Belastungen durch chronische Onkogen-Aktivierung und hohe Mutationslast zu bewältigen. Diese Phänomene sind als (Nicht)-Onkogen-Abhängigkeit bekannt. Erfolgreiche Therapien nutzen diese durch Hemmung von (Nicht)-Onkogenen aus. Ziele: 1) Identifizierung von Genen, die im Kontext von NRas-Mutationen in Gegenwart oder Abwesenheit eines MEK-Hemmers unentbehrlich geworden sind. Hierzu werden alle Kinasen in Zelllinien mit NRas-Mutationen aus einer einzigartigen Gruppe von 41 menschlichen metastasierendem Melanom-Zelllinien durch shRNAs herunterreguliert. Dieser ergebnisoffene funktionsbasierte „screen“ kann Onkogene und Nicht-Onkogene effektiv durch modernste Sequenzierungstechnik identifizieren. 2) Validierung der identifizierten Treffer in einem ¿screen¿ von Melanom- und Kontrollzelllinien mit shRNAs und mit Kinasehemmern. 3) Aufklärung der Wirkmechanismen der validierten Treffer in in vitro- und in vivo-Experimenten mit induzierbaren shRNAs und Pharmaka. Ich erwarte durch den Einsatz von modernsten Technologien dringend benötigte therapeutische Zielstrukturen für das metastasierende Melanom zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Daniel Peeper, Ph.D.