Kardiale Funktion des Transkriptionsfaktors ER81
Final Report Abstract
Molekulare, funktionelle und strukturelle Umbauvorgänge sind ein essentielles Element verschiedener Herzkrankheiten, sowohl bei Erkrankungen des Vorhofs (Vorhofflimmern) als auch der Herzkammern (chronische Herzinsuffizienz). Ausgangspunkt für dieses Projekt war die Beobachtung, dass der Transkriptionsfaktor ER81 sowohl bei humaner Herzinsuffizienz als auch im Mausmodell der Herzhypertrophie und -insuffizienz in seiner Expression hochreguliert wird. So war es das Ziel dieses Projektes, die Rolle und Funktion von ER81 im Herz bei der Entstehung und Progression von Herzkrankheiten näher zu charakterisieren. Dazu wurden zwei Mausmodelle mit Kardiomyozyten-spezifischer Überexpression bzw. Ausschaltung der ER81-Expression generiert und eingehend untersucht. Transgene Mäuse mit kardialer ER81-Überexpression entwickelten postnatal vergrößerte Vorhöfe mit Verlust von Herzmuskelzellen, interstitieller Fibrose und Vorhofflimmern und intraatrialen Thromben. Im Gegensatz hierzu blieb die Ausschaltung des ER81-Gens ohne unmittelbare strukturelle oder funktionelle Konsequenz für das Herz. Die Funktion und Struktur der Herzventrikel blieb sowohl bei ER81-Überexpression als auch bei der Ausschaltung intakt. Bemerkenswerterweise schützte die Ausschaltung von ER81 die Vorhöfe vor dem durch chronische Angiotensin II-Stimulation bewirkten Umbau. Durch Isolierung von Vorhof-Kardiomyozyten konnten potentielle Zielgene von ER81 identifiziert werden, die an der Hypertrophie, Fibrose und dem elektrischen Remodeling beteiligt sind. Um die pathophysiologische Bedeutung beim Menschen näher zu untersuchen, wurden aus Vorhofbiopsien von Patienten mit Sinusrhythmus sowie mit paroxysmalem Vorhofflimmern Herzmuskelzellkerne isoliert und mittels RNA-Sequenzierung untersucht. Diese Transkriptomanalyse zeigte mehrere Gene, die bei humanem Vorhofflimmern gleichgerichtet reguliert werden wie im Mausmodell durch ER81. Zusammengenommen belegen diese Ergebnisse, dass der Transkriptionsfaktor ER81 eine wichtige pathophysiologische Rolle bei Umbauvorgängen des Herzvorhofes, z.B. bei Vorhofflimmern, hat.
Publications
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Beetz N, Rommel C, Schnick T, Neumann E, Lother A, Monroy-Ordonez EB, Zeeb M, Preissl S, Gilsbach R, Melchior-Becker A, Rylski B, Stoll M, Schaefer L, Beyersdorf F, Stiller B, Hein L
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Chatterjee A, Seyfferth J, Lucci J, Gilsbach R, Preissl S, Böttinger L, Mårtensson CU, Panhale A, Stehle T, Kretz O, Sahyoun AH, Avilov S, Eimer S, Hein L, Pfanner N, Becker T, Akhtar A
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Lother A, Hein L
(See online at https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.07.004)
