Radiotoxische Effekte des Auger-Emitters Tc-99m auf intrazelluläre Targetstrukturen - biologische Untersuchungen und dosimetrische Berechnungen
Final Report Abstract
Während bei externer Strahlentherapie homogene Dosen in großen Zielvolumina deponiert werden, erzielt die kurze Reichweite von Betastrahlern oder niederenergetischen Auger-Elektronen, wie sie in der Nuklearmedizin angewendet werden, hohe Dosisgradienten, woraus bei einem therapeutischen Einsatz eine Dosiseskalation im Zielgebiet bei Schonung der Umgebung resultiert. Durch intrazelluläre Akkumulation von offenen Radionukliden, insbesondere von Auger-Elektronen-Emittern, kann die Wirkung wesentlich gesteigert werden. Das Ziel des Vorhabens bestand zunächst darin, in einem einfachen in vitro Modell die Aufnahme von Technetium-99m-Verbindungen in definierte zelluläre Kompartimente zu steuern und zu variieren, die Lokalisation zu überprüfen, die Dosis entsprechend der Aktivitätsverteilung zu berechnen und anhand der biologischen Wirkung (DNA-Schäden) zu verifizieren. Wesentlich sind die Einbeziehung von niederenergetischen Elektronen in die Berechnungen und der Vergleich mit Radiotracern anderer Strahlenqualitäten im selben Modell. Zum subzelluären Nachweis der Radioaktivität wurden radioaktive Fluoreszenzsonden eingesetzt. Der dargestellte dosimetrische Algorithmus wird perspektivisch benötigt, um bei einer kombinierten internen – externen Radiotherapie den Dosisanteil für die offenen Radionuklide ermitteln zu können. Die Zell- und Membranaufnahme ließ sich mit dem von der DFG beschafften Fluoreszenzmikroskop verfolgen, die Aufnahme in den Zellkern entsprach allerdings nicht den Erwartungen. Die Verwendung der Tc-99m markierbaren fluoreszierenden Verbindungen ergab unerwartete Probleme hinsichtlich der Markierung und der Stabilität der markierten Verbindungen. Die Verbindungen waren z.T. hochzelltoxisch und adhärierten massiv an den Plastoberflächen der Multititerplatten, was zu einer limitierten Zellaufnahme führte. Die durchgeführten physikalischen Arbeiten zeigten die Notwendigkeit einer realistischen Dosimetrie unter möglichst realistischer Berücksichtigung aller experimentellen und biologischen Parameter. Im Vergleich mit dem klassischen Kugelmodell wurden Dosisunterschiede bis zu 60% gefunden für die Bestrahlung von adhärenten Zellen aus dem Inkubationsmedium heraus. Nach intrazellulärer Aktivitätsaufnahme führt bereits eine geringe Akkumulation (< 10 % der inkubierten Aktivität) je nach Radionuklid zu einer Dosissteigerung bis zum Faktor 10. Hierbei ist es zudem wichtig, die exakte Lokalisation (Membran, Zytoplasma, Kern) der Radionuklide zu kennen, da daraus erhebliche Dosisvariationen resultieren. Für Zellen, welche als dichtgepackte Monolage wachsen, wurde der Dosisbeitrag aus Nachbarzellen bestimmt, welcher für hochenergetische Betastrahler zu einer 5 - 10fachen Dosissteigerung führen kann. Unter Berücksichtigung der experimentell bestimmten Biokinetik und intrazellulären Aktivitätsverteilung konnte für alle durchgeführten Zellexperimente eine Dosisberechnung durchgeführt werden.
Publications
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Strahlenbiologische Untersuchungen zur Zelldosimetrie unter Verwendung von Tc-99m-MIBI an FRTL-5 Zellen. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) (2013)
U. Maucksch, G. Wunderlich, R. Runge, J. Kotzerke
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99mTc-labeled HYNIC-DAPI causes plasmid DNA damage with high efficiency. PLOSONE 9(8), 2014, e104653
J. Kotzerke, R. Punzet, R. Runge, S. Ferl, L. Oehme, G. Wunderlich, R. Freudenberg
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Adaption von Geant4 zur alpha-Dosimetrie bei Zellexperimenten. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) (2014)
R. Freudenberg, C. Börrnert, J. Kotzerke
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On the dose calculation at the cellular level and its implications on the RBE for Tc and I. Med Phys 41, 2014, 62503 – 62511
R. Freudenberg, R. Runge, U. Maucksch, V. Berger, J. Kotzerke
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Radiochemische und zelluläre Untersuchungen von Tc-99m markierbaren trifunktionalen Verbindungen. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) (2014)
A. Naumann, G. Wunderlich, R. Runge, J. Kotzerke
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Strahlenbiologische Untersuchungen zur intrazellulären Dosimetrie unter Verwendung von Tc-99m- HMPAO und Tc-99m-Pertechnetat an FRTL-5 Zellen. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) (2014)
U. Maucksch, G. Wunderlich, R. Runge, C. Froschauer, J. Kotzerke
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8th Auger Symposium 20.-22.05.2015, Kyoto, Japan: Differences in radiotoxicity of Tc-99m labeled compounds indicate a radiosensitive extra-nuclear target
U. Maucksch, R. Runge, G. Wunderlich, R. Freudenberg, J. Kotzerke
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Synthesis of a new HYNIC-DAPI derivative for labelling with 99mTechnetium and its in vitro evaluation in an FRTL-5 cell line. Med. Chem. Commun. 6, 2015, 887-897
S. Ferl, G. Wunderlich, R. Smits, A. Hoepping, A. Naumann, J. Kotzerke
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Comparison of the radiotoxicity of the 99mTc-labeled compounds 99mTc-pertechnetate, 99mTc-HMPAO and 99mTc-MIBI. Int. J. Radiat. Biol. 92, 2016
U. Maucksch, R. Runge, G. Wunderlich, R. Freudenberg, A. Naumann, J. Kotzerke
