Antigen Targeting in plasmazytoide dendritische Zellen - Nutzung zur Toleranzinduktion und Vakzinierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Antigen-Targeting in murine plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) in vivo löst in Abhängigkeit von dem Zelloberflächenrezeptor, der für das Targeting verwendet wird (BST2 oder Siglec H), unterschiedliche Immunantworten aus. Antigen-Targeting über BST2 zusammen mit Adjuvans führte zu einer protektiven adaptiven Immunantwort, während Antigen-Targeting über Siglec H zur Hemmung der T-Zell und Antikörperantwort führt. In diesem Projekt haben wir den Wirkungsmechanismus des Antigen-Targeting in pDCs über die Oberflächenrezeptoren Siglec H und BST2 untersucht und die Wirksamkeit im Autoimmunmodell in vivo getestet. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung der T- und B-Zell-Immunantwort durch Antigen-Targeting in pDCs über Siglec H mit der im Gegensatz zum BST2-vermittelten Antigen-Targeting anhaltenden Präsenz und niedrigen Dichte der Antigen-MHCII-Komplexe auf der Zelloberfläche der pDCs korrelierte. Die Targeting- Antikörper hatten dagegen keinen Einfluss auf die Expression kostimulatorischer Moleküle oder Zytokine in pDCs oder konventionellen DCs. Die unterschiedliche Stärke und Kinetik der Antigenpräsentation auf MHC II ging nicht mit einer Prozessierung in unterschiedlichen Kompartimenten der pDC einher, sondern korrelierte mit der divergierenden Pharmakokinetik der Targeting-Antikörper mit einer raschen Elimination des BST2-Targeting-Antikörpers und einer deutlich langsameren Elimination des SiglecH-Targeting-Antikörpers, die zu einer langanhaltenden Antigenpräsentation und dadurch zur Toleranz führte. Im Mausmodell der durch myelooligodendrocyte glycoprotein (MOG)-Peptid oder MOG-Protein induzierten experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) führte das Einschleusen des MOG-Autoantigens in pDCs mittels SiglecH-Antikörper zur Antigen-spezifischen Verminderung und Verzögerung der Erkrankung sowie zur Reduktion der Infiltration mit zytokin-exprimierenden pathogenen T-Helferzellen im ZNS und zur Inhibition der Autoantikörperbildung. Die tolerogenen Effekte des Antigen-Targeting in pDCs waren in diesem Modell nicht durch die Induktion regulatorischer T-Zellen bedingt, sondern durch eine Verminderung der Fähigkeit der T-Zellen auf den Autoantigenstimulus zu antworten. Obwohl Siglec H auch auf CD11c+ MHCII- DC-Vorläuferzellen im Knochenmark, die sich zu pDC und cDC entwickeln können, exprimiert ist, ist das Antigen-Targeting über SiglecH und dessen tolerogene Wirkung pDC-spezifisch. Die Ergebnisse des Projekts zeigen, dass das gezielte Targeting von Autoantigenen in pDCs eine vielversprechende Strategie zur Antigen-spezifischen Prävention und Hemmung von Autoimmunantworten darstellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011) Antigen targeting to plasmacytoid dendritic cells via Siglec-H inhibits Th cell-dependent autoimmunity. The Journal of Immunology, 187, 6346-56
Loschko J, Heink S, Hackl D, Dudziak D, Reindl W, Korn T, Krug AB
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(2012) Antigen delivery to plasmacytoid dendritic cells – induction of tolerance and immunity. Critical Reviews Immunology 32:489-501
Loschko J, Krug A.
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(2012) Tissue-specific differentiation of a circulating CCR9-pDC-like common dendritic cell precursor. Blood 119, 6063-71
Schlitzer A, Heiseke AF, Einwachter H, Reindl W, Schiemann M, Manta CP, See P, Niess JH, Suter T, Ginhoux F, Krug AB
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(2016) Aortic Plasmacytoid Dendritic Cells Elicit a Protective Immune Response Against Atherosclerosis. Cell Metabolism 23, 852-66
Yun TJ, Lee JS, Machmach K, Shim D, Jang HS, Jung I-H, Kim K, Choi J, Wi YJ, Yoon WK, Miah MA, Bego MG, Pham TNQ, Loschko J, Krug AB, Lee S-P, Keler T, Guimond JV, Haddad E, Cohen EA, Sirois MG, El-Hamamsy I, Colonna M, Oh GT, Choi J-H, and Cheong C
