Proteinkinase C alpha (PKC alpha) und die Pathogenese der diabetischen Nephropathie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Proteinkinase C (PKC) stellt eine essentielle Gruppe von intrazellulären Serin-Threonin-Kinasen dar. Diese Proteinfamilie besteht aus drei Subgruppen (klassisch, neu und atypisch) und mindestens 10 Isoenzymen. Es wurde vermutet, dass verschiedene PKC Isoformen eine wichtige pathophysiologische Bedeutung in der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie einnehmen. Die genauen Eigenschaften der einzelnen Isoformen in vivo waren jedoch lange Zeit nicht geklärt. Wir konnten in den letzten Jahren diese Frage durch tierexperimenlelle Studien von PKC Isoform-spezifischer knock-out Mäuse näher untersuchen. In der Zusammenschau zeigen diese Studien, dass die zelltypspezifische Expression von PKC Isoformen eine Schlüsselstellung in der Erklärung der diversen zellulären Funktion von PKC einnimmt. Es lässt sich feststellen, dass der PKCa-Isoform eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Albuminurie bei Diabetes mellitus durch Schädigung der glomerulären Filtrationsbarriere zukommt. Die PKCß Isoform ist für die vermehrte Expression von TGF/ß1 und die Entstehung einer renalen Hypertrophie und Fibrose unter diabetischen Bedingungen verantwortlich, welche durch eine vermehrte Expression der PKCe hingegen inhibiert werden könnte. Die Ergebnisse sind zwischen 2006-2009 in mehreren Originalarbeiten und Übersichtsarbeiten veröffentlicht worden. Eigene Untersuchungen haben ergeben, dass die Inhibierung von PKC mittels Gö 6976 oder CGP 31251 vor der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie schützt. Allerdings haben wir insbesondere mit dem unspezifischen PKC Inhibitor CGP 31251 eine Lebertoxizität beobachtet. Folglich sollte bei zukünftigen pharmakologischen Ansätzen zur Behandlung der diabetischen Nephropathie eine gleichzeitige Blockade der beiden klassischen PKC Isoformen, PKCa und PKCß, angestrebt werden. Dabei sollte aber eine Hemmung der neue PKC Iso formen und insbesondere von PKCe Isoform unbedingt vermieden werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Nephrin loss in experimental diabetic nephropathy is prevented by deletion of protein kinase C alpha signaling in-vivo. Kidney Int 2006; 70: 1456-1462
Menne J, Meier M, Park JK, Boehne M, Kirsch T, Lindschau C, et al.
- Deletion of protein kinase C-beta isoform in vivo reduces renal hypertrophy but not albuminuria in the streptozotocin-induced diabetic mouse model. Diabetes 2007; 56: 346-354
Meier M, Park JK, Overheu D, Kirsch T, Lindschau C, Gueler F, Leitges M, Menne J, Haller H
- Deletion of protein kinase C-epsilon signaling pathway induces glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis in vivo. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1190-1198
Menne J, Meier M, Park JK, Holtz M, Gueler F, Kirsch T, et al.
- Nailing down PKC isoform specificity in diabetic nephropathy two's company, three's a crowd. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2421-2425
Meier M, Menne J, Park JK, Haller H
- Inhibition of protein kinase C in diabetic nephropathy-where do we stand? Nephrol Dial Transplant 2009
Menne J, Meier M, Park JK, Haller H
- Targeting the protein kinase C family in the diabetic kidney: lessons from analysis of mutant mice. Diabetologia 2009; 52: 765-775
Meier M, Menne J, Haller H
