Regulation und Funktion des Arginintransportes in humanen T-Lymphozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die wichtigsten Ergebnisse unseres Projektes sind in Abbildung 2 veranschaulicht. Sowohl in T- Zellen als auch in CLL-Tumorzellen ist der kationische Aminosäuretransporter CAT-1 der einzige Importeur für die Aminosäure Arginin, die für die Proteinsynthese und viele metabolische Stofwechselwege benötigt wird. Die Herunterregulation dieses Transporters hemmt beide Zelltypen + in ihrer Proliferation und Viabilität. Beide Zelltypen exprimieren auch die Arginin-Exporter y LAT1 und 2. Eine Herunterregulaton dieser Exporter beeinflusste allerdings weder die Viabilität noch die Proliferation von CLL-Zellen. T-Zellen können bei Argininmangel Arginin aus Citrullin, das sie über den neutralen System L- Transporter LAT1 importieren, herstellen. Sie sind unter Citrullin-Supplementation damit Argininprototroph. Neben CAT-1 gibt es 5 weitere Arginin-Aufnahmetransporter, die auf unterschiedlichen Zellen exprimiert sind und bei einer CAT-1-Hemmung – neben einer Arginin-Neusynthese aus Citrullin - die Argininversorgung der jeweiligen Zellen aufrecht erhalten können. Eine Hemmung von CAT-1 stellt somit einen vielversprechenden neuen Ansatz für die Therapie von CLL und wahrscheinlich auch für andere Arginin-auxotrophe Tumore dar. Trotz vollständiger Inhibition der Proliferation von CLL-Zellen bei CAT-1 knockdown (KO) in vitro sowie initialer Hemmung des CLL Tumorwachstums bei induzierbarem CAT-1-KO in vivo, zeigte sich letztlich ein Auswachsen der CLL-Tumore im Mausmodell. Hierbei konnte ein persistierender CAT-1 KO nachgewiesen werden, auch zeigte sich keine kompensatorische Induktion anderer, potentiell Arginin-aufnehmender Transporter in den KO-CLL-Zellen. Diese einsetzende CLL Resistenz gegenüber CAT-1 KO (= Hemmung der CAT-1-vermittelten Argininaufnahme) in vivo ist unverstanden und sollte in einem Folgeprojekt analysiert und dann therapeutisch adressiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) Arginine deficiency leads to impaired cofilin dephosphorylation in activated human T lymphocytes. Int. Immunol. 24:303-13
Feldmeyer, Nadja; Wabnitz, Guido; Leicht, Stefan; Luckner-Minden, Claudia; Schiller, Martin; Franz, Thomas; Conradi, Roland; Kropf, Pascale; Müller, Ingrid; Ho, Anthony D.; Samstag, Yvonne & Munder, Markus
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(2013). Cytotoxicity of tumor antigen specific human T cells is unimpaired by arginine depletion. PLoS One 8:e63521
Munder, Markus; Engelhardt, Melanie; Knies, Diana; Medenhoff, Sergej; Wabnitz, Guido; Luckner-Minden, Claudia; Feldmeyer, Nadja; Voss, Ralf-Holger; Kropf, Pascale; Müller, Ingrid; Conradi, Roland; Samstag, Yvonne; Theobald, Matthias; Ho, Anthony D.; Goldschmidt, Hartmut & Hundemer, Michael
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(2013). Identification of cysteine residues in human cationic amino acid transporter hCAT-2A that are targets for inhibition by N-ethylmaleimide. J Biol Chem 288, 30411-30419
Beyer, Sarah R.; Mallmann, Robert T.; Jaenecke, Isabel; Habermeier, Alice; Boissel, Jean-Paul & Closs, Ellen I.
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(2014). Granulocyte functions are independent of arginine availability. J Leukoc Biol 96, 1047-1053
Kapp, Katharina; Prüfer, Steve; Michel, Christian S; Habermeier, Alice; Luckner-Minden, Claudia; Giese, Thomas; Bomalaski, John; Langhans, Claus-Dieter; Kropf, Pascale; Müller, Ingrid; Closs, Ellen I; Radsak, Markus P & Munder, Markus
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(2014). Metabolism via Arginase or Nitric Oxide Synthase: Two Competing Arginine Pathways in Macrophages. Frontiers in immunology 5, 532
Rath, Meera; Müller, Ingrid; Kropf, Pascale; Closs, Ellen I. & Munder, Markus
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(2016). Induced arginine transport via cationic amino acid transporter-1 is necessary for human T-cell proliferation. European Journal of Immunology 46, 92-103
Werner, Anke; Amann, Eva; Schnitzius, Vanessa; Habermeier, Alice; Luckner‐Minden, Claudia; Leuchtner, Nadine; Rupp, Johanna; Closs, Ellen I. & Munder, Markus
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(2017). Reconstitution of T Cell Proliferation under Arginine Limitation: Activated Human T Cells Take Up Citrulline via L-Type Amino Acid Transporter 1 and Use It to Regenerate Arginine after Induction of Argininosuccinate Synthase Expression. Frontiers in immunology 8, 864
Werner, Anke; Koschke, Miriam; Leuchtner, Nadine; Luckner-Minden, Claudia; Habermeier, Alice; Rupp, Johanna; Heinrich, Christin; Conradi, Roland; Closs, Ellen I. & Munder, Markus
