Regulation und Funktion des Arginintransportes in humanen T-Lymphozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die wichtigsten Ergebnisse unseres Projektes sind in Abbildung 2 veranschaulicht. Sowohl in T- Zellen als auch in CLL-Tumorzellen ist der kationische Aminosäuretransporter CAT-1 der einzige Importeur für die Aminosäure Arginin, die für die Proteinsynthese und viele metabolische Stofwechselwege benötigt wird. Die Herunterregulation dieses Transporters hemmt beide Zelltypen + in ihrer Proliferation und Viabilität. Beide Zelltypen exprimieren auch die Arginin-Exporter y LAT1 und 2. Eine Herunterregulaton dieser Exporter beeinflusste allerdings weder die Viabilität noch die Proliferation von CLL-Zellen. T-Zellen können bei Argininmangel Arginin aus Citrullin, das sie über den neutralen System L- Transporter LAT1 importieren, herstellen. Sie sind unter Citrullin-Supplementation damit Argininprototroph. Neben CAT-1 gibt es 5 weitere Arginin-Aufnahmetransporter, die auf unterschiedlichen Zellen exprimiert sind und bei einer CAT-1-Hemmung – neben einer Arginin-Neusynthese aus Citrullin - die Argininversorgung der jeweiligen Zellen aufrecht erhalten können. Eine Hemmung von CAT-1 stellt somit einen vielversprechenden neuen Ansatz für die Therapie von CLL und wahrscheinlich auch für andere Arginin-auxotrophe Tumore dar. Trotz vollständiger Inhibition der Proliferation von CLL-Zellen bei CAT-1 knockdown (KO) in vitro sowie initialer Hemmung des CLL Tumorwachstums bei induzierbarem CAT-1-KO in vivo, zeigte sich letztlich ein Auswachsen der CLL-Tumore im Mausmodell. Hierbei konnte ein persistierender CAT-1 KO nachgewiesen werden, auch zeigte sich keine kompensatorische Induktion anderer, potentiell Arginin-aufnehmender Transporter in den KO-CLL-Zellen. Diese einsetzende CLL Resistenz gegenüber CAT-1 KO (= Hemmung der CAT-1-vermittelten Argininaufnahme) in vivo ist unverstanden und sollte in einem Folgeprojekt analysiert und dann therapeutisch adressiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) Arginine deficiency leads to impaired cofilin dephosphorylation in activated human T lymphocytes. Int. Immunol. 24:303-13
Feldmeyer, N., G. Wabnitz, S. Leicht, C. Luckner-Minden, M. Schiller, T. Franz, R. Conradi, P. Kropf, I. Müller, A. D. Ho, Y. Samstag and M. Munder
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(2013). Cytotoxicity of tumor antigen specific human T cells is unimpaired by arginine depletion. PLoS One 8:e63521
Munder, M., M. Engelhardt, M., D. Knies, S. Medenhoff, G. Wabnitz, C. Luckner-Minden, N. Feldmeyer, R.H. Voss, P. Kropf, I. Müller, R. Conradi, Y. Samstag, M. Theobald, A.D. Ho, H. Goldschmidt, and M. Hundemer
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(2013). Identification of cysteine residues in human cationic amino acid transporter hCAT-2A that are targets for inhibition by N-ethylmaleimide. J Biol Chem 288, 30411-30419
Beyer, S.R., Mallmann, R.T., Jaenecke, I., Habermeier, A., Boissel, J.P., and Closs, E.I.
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(2014). Granulocyte functions are independent of arginine availability. J Leukoc Biol 96, 1047-1053
Kapp, K., Prufer, S., Michel, C.S., Habermeier, A., Luckner-Minden, C., Giese, T., Bomalaski, J., Langhans, C.D., Kropf, P., Muller, I., Closs, E.I., Radsak, M.P., and Munder, M.
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(2014). Metabolism via Arginase or Nitric Oxide Synthase: Two Competing Arginine Pathways in Macrophages. Frontiers in immunology 5, 532
Rath, M., Muller, I., Kropf, P., Closs, E.I., and Munder, M.
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(2016). Induced arginine transport via cationic amino acid transporter-1 is necessary for human T-cell proliferation. European Journal of Immunology 46, 92-103
Werner, A., Amann, E., Schnitzius, V., Habermeier, A., Luckner-Minden, C., Leuchtner, N., Rupp, J., Closs, E.I., and Munder, M.
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(2017). Reconstitution of T Cell Proliferation under Arginine Limitation: Activated Human T Cells Take Up Citrulline via L-Type Amino Acid Transporter 1 and Use It to Regenerate Arginine after Induction of Argininosuccinate Synthase Expression. Frontiers in immunology 8, 864
Werner, A., Koschke, M., Leuchtner, N., Luckner-Minden, C., Habermeier, A., Rupp, J., Heinrich, C., Conradi, R., Closs, E.I., and Munder, M.
