Systems Biology Approach to Molecular Mechanisms of Human TGFb Induced iTreg Cell Differentiation and the Role of iTreg in Multiple Sclerosis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des vorliegenden Projektes konnten bisher unbekannte Faktoren identifiziert werden, die zur Differenzierung von iTreg beitragen. Interessanterweise waren unter diesen Genen mehrere, die im Rahmen von GWAS-Studien mit dem Auftreten von MS assoziiert wurden. Entsprechend zeigte die Analyse der iTreg-Differenzierung bei MS-Patienten, dass sowohl die Kinetik als auch die Expression mehrerer Gene verändert war. Beispielsweise wiesen Daten von iTreg von MS-Patienten darauf hin, dass diese bei einer gestörten IL-2-Signaltransduktion gleichzeitig mehr entzündungsfördernde Gene exprimierten. Zusätzlich zu einem veränderten Transkriptom weisen Zellen von MS-Patienten mehr Mutationen der Bindungsregionen des durch Retinsäure induzierten Transkriptionsfaktors HIC1 auf. Da die Expression von HIC1 mit der immunregulatorischen Funktion von iTreg korreliert, ist dies mutmaßlich ein Grund dafür, dass die iTreg vermittelte T-Zell-Suppression bei MS-Patienten tendenziell verringert ist. Überraschenderweise zeigte sich, dass die Anzahl der iTreg und ihrer immunregulatorischen Funktion nicht generell in der MS reduziert ist, sondern geschlechtsspezifisch variiert. Dieser Defekt der Immunregulation bei MS-Patienten wurde in verschiedenen klinischen Studien näher Untersucht. Es zeigte sich, dass die Anzahl der iTreg sowohl indirekt über Effekte von UV-Strahlung auf Langerhans-Zellen als durch Therapie mit Dimethylfumarat oder Teriflunomid erhöht werden konnte. Darüber hinaus zeichnete sich Teriflunomid dadurch aus, dass gleichzeitig in in vitro Versuchen die immunregulatorische Funktion der iTreg gesteigert werden konnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ultraviolet B light attenuates the systemic immune response in central nervous system autoimmunity. AnnalsOfNeurology 20144;75:739-758
Breuer J, Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Marziniak M, Mohan H, Bhatia U, Gross CC, Clausen BE, Weishaupt C, Luger TA, Meuth SG, Loser K, Wiendl H
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Dimethyl fumarate treatment alters circulating T helper cell subsets in multiple sclerosis. NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm 20166;3:e183
Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Klinsing S, Posevitz-Fejfár A, Wiendl H, Klotz L
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Time-resolved transcriptome and proteome landscape of human regulatory T cell (Treg) differentiation reveals novel regulators of FoxP3. BMCBiology 2018;16:47
Schmidt A, Marabita F, Kiani NA, Gross CC, Johansson HJ, Elias S, Rautio S, Eriksson M, Fernandes SJ, Silberberg G, Ullah U, Bhatia U, Lähdesmäki H, Lehtiö J, Gomez-Cabrero D, Wiendl H, Lahdesmaa R, Tegner J
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Transcriptional Repressor HIC1 Contributes to Suppressive Function of Human Induced Regulatory T Cells. CellReport 2018;22:2094-2106
Ullah Z, Andrabi SBA, Tripathi SK, Dirasantha O, Kanduri K, Rautio S, Gross CC, Lehtimäki S, Bala K, Tuimisto J, Bhatia U, Chakroborty D, Elo LL, Lähdesmäki H, Wiendl H, Rasool O, Lahesmaa R
