Die pathophysiologische Rolle regulatorischer T Zellen beim akuten ischämischen Schlaganfall
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Forschungsprojektes konnten wir erstmalig den schädigenden Einfluss von Tregs nach einem Schlaganfall zeigen. Selektive Depletion von Tregs reduzierte deutlich die Schlaganfallgröße nach 60 minütiger tMCAO, und dieser schützende Effekt hielt auch bis in spätere Stadien der Infarktentwicklung an. Diese Beobachtung konnten wir auch mit einem anderen Versuchsansatz bestätigen. Nach adoptivem Transfer von Tregs in RAG1-/- Mäuse entwickelten die Tiere ähnlich große Infarkte wie Wildtyp Mäuse, wohingegen RAG1-/- Tiere ohne adoptiven Transfer vor Schlaganfällen weitgehend geschützt waren. Bei Wildtyp Mäusen mit einem milden Infarkt (30 min tMCAO) führte die Erhöhung der Treg-Anzahl zu einem verstärkten Gewebeschaden. Uns war es auch möglich, den Mechanismus, der diesem verstärkten Gewebeschaden nach Ischämie zugrunde liegt, aufzuklären. Tregs interagieren über verschiedene Oberflächenrezeptoren (z.B. LFA-1 und CD40-Ligand) mit zerebralen Endothelzellen und Blutplättchen. Dies kann dazu führen, dass es trotz erfolgreicher Reperfusion großer proximal gelegener Arterien zu einer endothelialen Dysfunktion im mikrovaskulären Gefäßbett mit der Bildung von Mikrothromben kommt, die den ischämischen Schaden verstärkt. Wir konnten nachweisen, dass die Blockade der Interaktion von T Zellen mit dem Endothel mit Hilfe von anti-LFA-1 Antikörpern dem sekundären Schlaganfallwachstum im Mausmodell entgegenwirkt. Die immunologische Funktion der Tregs scheint dagegen bei der Schädigung des Gewebes keine große Rolle zu spielen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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FTY720 ameliorates acute ischemic stroke in mice by reducing thrombo-inflammation but not by direct neuroprotection. Stroke. 2013; 44(11):3202-10
Kraft P, Göb E, Schuhmann MK, Göbel K, Deppermann C, Thielmann I, Herrmann AM, Lorenz K, Brede M, Stoll G, Meuth SG, Nieswandt B, Pfeilschifter W, Kleinschnitz C
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Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature. Blood. 2013; 121(4):679-91
Kleinschnitz C, Kraft P, Dreykluft A, Hagedorn I, Göbel K, Schuhmann MK, Langhauser F, Helluy X, Schwarz T, Bittner S, Mayer CT, Brede M, Varallyay C, Pham M, Bendszus M, Jakob P, Magnus T, Meuth SG, Iwakura Y, Zernecke A, Sparwasser T, Nieswandt B, Stoll G, Wiendl H
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Glatiramer acetate does not protect from acute ischemic stroke in mice. Exp Transl Stroke Med. 2014; 6(1):4
Kraft P, Göbel K, Meuth SG, Kleinschnitz C
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CD28 superagonist-mediated boost of regulatory T cells increases thrombo-inflammation and ischemic neurodegeneration during the acute phase of experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35(1):6-10
Schuhmann MK, Kraft P, Stoll G, Lorenz K, Meuth SG, Wiendl H, Nieswandt B, Sparwasser T, Beyersdorf N, Kerkau T, Kleinschnitz C
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Characterization of Peripheral Immune Cell Subsets in Patients with Acute and Chronic Cerebrovascular Disease: A Case- Control Study. Int J Mol Sci. 2015; 16(10):25433-49
Kraft P, Drechsler C, Schuhmann MK, Gunreben I, Kleinschnitz C
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Functional role of regulatory lymphocytes in stroke: facts and controversies. Stroke. 2015; 46(5):1422-30
Liesz A, Hu X, Kleinschnitz C, Offner H
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Immunohistochemical Analysis of Cerebral Thrombi Retrieved by Mechanical Thrombectomy from Patients with Acute Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2016; 17(3):298
Schuhmann MK, Gunreben I, Kleinschnitz C, Kraft P
