Rolle des Ca2+/NFAT-Signaltransduktionswegs in der Pathogene der Chronisch-Lymphatischen Leukämie (CLL)

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Martin Müller
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213120007

Die chronisch-lymphatische Leukämie ist die häufigste Leukämie des erwachsenen Menschen. Sie ist charakterisiert durch eine klonale Proliferation reifer B-Zellen, welche durch die Expression von CD19, CD5 und CD23 charakterisert sind. Ein Großteil der Patienten mit CLL zeigt einen indolenten klinischen Verlauf, der in der Regel mit einem anergen Phänotyp der Leukämiezellen assoziiert ist (Unempfindlichkeit gegenüber einer Stimulation des B-Zell-Rezeptors). Diese Patienten benötigen meist über viele Jahre keine Therapie. Bis zu 10% der Patienten mit CLL entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine sogenannte Richter-Transformation (Transformation in ein aggressives B-Zell-Lymphom), die mit einer sehr schlechte Prognose assoziiert ist. In der abgeschlossenen Förderperiode konnten wir zeigen, daß der Transkriptionsfaktor NFAT2 eine entscheidende Rolle bei der Regulation des anergen Phänotyps in der chronisch-lymphatischen Leukämie spielt. Eine B-Zell-spezifische Deletion von NFAT2 führte im TCL1-Mausmodell zu einem Verlust des anergen Phänoyps und zu einer Transformation in ein aggressives B-Zell-Lymphom verbunden mit einer deutlichen Krankheitsakzeleration. Wir konnten durch Genexpressionsanalyse ferner eine Anergiesignatur bestehend aus den Genen Cbl-b, Grail, Egr2 und Lck definieren und zeigen, daß bei Patienten mit aggressiver CLL oder Richter-Transformation eine vollständige Inaktivierung der NFAT2-LCK-Signalachse detektiert werden kann. Im weiteren Verlauf des Projektes wollen wir nun die prognostische Relevanz der definierten Anergiesignatur in verschiedenen Patientenkohorten mit unterschiedlichem klinischem Verlauf weiter evaluieren. Ferner planen wir durch Analyse der NFAT2-Promoterregion über Pyro-sequenzierung den Mechansimus für die Ursache der NFAT2-Suppression bei Patienten mit aggressiver CLL oder Richter-Transformation aufklären zu können. Die funktionelle Rolle des NFAT2-Zielgens Lck in der Pathogenese der CLL und in der Vermittlung des anergen Phänotyps soll im TCL1-Mausmodell analysiert werden. Darüber hinaus planen wir die Durchführung eines High-Throughput-Scrreens von 1443 FDA-zugelassenen Wirkstoffen bzgl. ihrer NFAT2-reaktivierenden Wirkung mit dem Ziel der Entwicklung eines neuen Therapieansatzes zur Behandlung von Patienten mit Richter-Transformation. Die im Rahmen diese Screens identifizierten Wirkstoffe sollen anschließend in einem Xenotransplanationsmodell evaluiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen