Carnitin-Homöostase bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Carnitin-Supplementierung erfüllt im Mausmodell des VLCAD-Mangels weder den Zweck, niedrige Carnitin-Gewebespiegel auszugleichen, noch ist sie sicher anwendbar. Bei erhöhtem Carnitin-Angebot ist die Produktion der langkettigen Acylcarnitine gesteigert, die im Zellmodell toxische Effekte zeigen. Die exogene Carnitin-Supplementierung unterdrückt zudem die endogene Carnitin-Biosynthese, die auch bei niedrigen Gewebespiegeln im VLCAD Mausmodell eine große Rolle spielt. Eine Carnitin–Supplementierung bei Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren ist daher auf Grundlage der vorgelegten Daten nicht effektiv und nicht empfehlenswert. Die diätetische Modifikation der Diät mit mittelkettigen Triglyceriden (MCT) zeigt unterschiedliche Effekte auf verschiedene Organsysteme. Organe mit hohem Energiebedarf wie das Herz oder der Skelettmuskel verstoffwechseln MCT direkt und akkumulieren weniger Acylcarnitine, dies zumindest in Situationen mit erhöhtem Energiebedarf wie bei körperlicher Aktivität. Die Leber verlängert einen Großteil der MCT und speichert sie als langkettige Fettsäuren. Es entsteht eine ausgeprägte Steatosis hepatis und in der Folge eine Hepatopathie, die auf gesteigerten oxidativen Stress zurückzuführen ist. Zusätzlich resultiert hieraus ein gestörter Fettmetabolismus in der Leber mit gestörter Mobilisierung und Prozessierung der hepatischen Fettsäuren. Pathophysiologische Untersuchungen im Herzen haben gezeigt, dass der „Substrate switch“ eine große Rolle bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren spielt. Die Glukoseoxidation ist als Adaptationsmechanismus der vornehmliche Energielieferant im Herzen. Unsere Studien geben erste Hinweise, dass die Aktivierung glukosesparender Mechanismen bei deutlich gesteigertem Energiebedarf wie nach längerer körperlicher Aktivität mit der Entwicklung einer Kardiomyopathie einhergehen. Nicht zuletzt hat die Entwicklung von Enzymumsatzmessungen einen großen Beitrag zur korrekten Identifizierung betroffener Kinder aus dem Neugeborenen-Screening geführt. Außerdem bietet die Interpretation der Enzymrestaktivität die Möglichkeit einer frühzeitigen Phänotyp- und Risikoabschätzung. Die im Rahmen dieses Projektes erzielten Ergebnisse haben große klinische Relevanz und sind eine wichtige Grundlage für die Entwicklung standardisierter, Evidenz-basierter Therapieempfehlungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008) Carnitine supplementation induces acylcarnitine production in tissues of very long-chain acyl-CoA dehydrogenase-deficient mice, without replenishing low free carnitine. Pediatr Res 63(6):632-7
Primassin S, Ter Veld F, Mayatepek E, Spiekerkoetter U
- (2008) Intrauterine cardiomyopathy and cardiac mitochondrial proliferation in mitochondrial trifunctional protein (TFP) deficiency. Mol Genet Metab. 94(4):428-30
Spiekerkoetter U, Mueller M, Cloppenburg E, Motz R, Mayatepek E, Bueltmann B, Korenke C
- Dissertation: „Der Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase (VLCAD) – Mangel in Deutschland“ (2008)
Ina Schymik
- (2009) A novel tandem mass spectrometry method for rapid confirmation of medium- and very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in newborns. PLoS One 4(7):e6449
ter Veld F, Mueller M, Kramer S, Haussmann U, Herebian D, Mayatepek E, Laryea MD, Primassin S, Spiekerkoetter U
- (2009) Corresponding increase in long-chain acyl-CoA and acylcarnitine after exercise in muscle from VLCAD mice. J Lipid Res. 2009 50(8):1556-62
ter Veld F, Primassin S, Hoffmann L, Mayatepek E, Spiekerkoetter U
- (2009) Management and outcome in 75 individuals with long-chain fatty acid oxidation defects: results from a workshop. J Inherit Metab Dis. 32(4):488-97
Spiekerkoetter U, Lindner M, Santer R, Grotzke M, Baumgartner MR, Boehles H, Das A, Haase C, Hennermann JB, Karall D, de Klerk H, Knerr I, Koch HG, Plecko B, Röschinger W, Schwab KO, Scheible D, Wijburg FA, Zschocke J, Mayatepek E, Wendel U
- (2009) Treatment recommendations in long-chain fatty acid oxidation defects: consensus from a workshop. J Inherit Metab Dis.;32(4):498-505
Spiekerkoetter U, Lindner M, Santer R, Grotzke M, Baumgartner MR, Boehles H, Das A, Haase C, Hennermann JB, Karall D, de Klerk H, Knerr I, Koch HG, Plecko B, Röschinger W, Schwab KO, Scheible D, Wijburg FA, Zschocke J, Mayatepek E, Wendel U
- (2010) ESI-MS/MS measurement of free carnitine and its precursor γ-butyrobetaine in plasma and dried blood spots from patients with organic acidurias and fatty acid oxidation disorders. Mol Genet Metab. [Epub ahead of print]
Primassin S and Spiekerkoetter U
- (2010) Medium-chain triglycerides impair lipid metabolism and induce hepatic steatosis in very longchain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD)-deficient mice. Mol Genet Metab. [Epub ahead of print]
Tucci S, Primassin S, ter Veld F, Spiekerkoetter U
- (2010) Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: clinical presentation of long-chain fatty acid oxidation defects before and after newborn screening. J Inherit Metab Dis. [Epub ahead of print]
Spiekerkoetter U
- (2010) Mitochondrial fatty acid oxidation disorders: pathophysiological studies in mouse models. J Inherit Metab Dis. [Epub ahead of print]
Spiekerkoetter U, Wood P
- (2010) MS / MS screening for very long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency - The value of second-tier enzyme testing. J of Pediatr. [Epub ahead of print]
Spiekerkoetter U, Haussmann U, Mueller M, ter Veld F, Stehn M, Santer R, Lukacs Z
- (2010) Outcome in 6 patients with mitochondrial trifunctional protein disorders identified by newborn screening. Mol Genet Metab. [Epub ahead of print]
Sperk A, Mueller M, Spiekerkoetter U
- (2010) Pre-exercise medium-chain triglyceride application prevents acylcarnitine accumulation in skeletal muscle from very-long-chain acyl-CoA-dehydrogenase-deficient mice. J Inherit Metab Dis. 33(3):237-46
Primassin S, Tucci S, Herebian D, Seibt A, Hoffmann L, Ter Veld F, Spiekerkoetter U
- Dissertation: „Carnitine homeostasis and dietary modification in long-chain fatty acid oxidation disorders" (2010)
Sonja Primassin
- Dissertation: „Störungen des Mitochondrialen Trifunktionellen Proteins: Genotyp-Phänotyp Analyse“ (2010)
Astrid Sperk
