Carnitin-Homöostase bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren
Final Report Abstract
Eine Carnitin-Supplementierung erfüllt im Mausmodell des VLCAD-Mangels weder den Zweck, niedrige Carnitin-Gewebespiegel auszugleichen, noch ist sie sicher anwendbar. Bei erhöhtem Carnitin-Angebot ist die Produktion der langkettigen Acylcarnitine gesteigert, die im Zellmodell toxische Effekte zeigen. Die exogene Carnitin-Supplementierung unterdrückt zudem die endogene Carnitin-Biosynthese, die auch bei niedrigen Gewebespiegeln im VLCAD Mausmodell eine große Rolle spielt. Eine Carnitin–Supplementierung bei Oxidationsstörungen langkettiger Fettsäuren ist daher auf Grundlage der vorgelegten Daten nicht effektiv und nicht empfehlenswert. Die diätetische Modifikation der Diät mit mittelkettigen Triglyceriden (MCT) zeigt unterschiedliche Effekte auf verschiedene Organsysteme. Organe mit hohem Energiebedarf wie das Herz oder der Skelettmuskel verstoffwechseln MCT direkt und akkumulieren weniger Acylcarnitine, dies zumindest in Situationen mit erhöhtem Energiebedarf wie bei körperlicher Aktivität. Die Leber verlängert einen Großteil der MCT und speichert sie als langkettige Fettsäuren. Es entsteht eine ausgeprägte Steatosis hepatis und in der Folge eine Hepatopathie, die auf gesteigerten oxidativen Stress zurückzuführen ist. Zusätzlich resultiert hieraus ein gestörter Fettmetabolismus in der Leber mit gestörter Mobilisierung und Prozessierung der hepatischen Fettsäuren. Pathophysiologische Untersuchungen im Herzen haben gezeigt, dass der „Substrate switch“ eine große Rolle bei Störungen der Oxidation langkettiger Fettsäuren spielt. Die Glukoseoxidation ist als Adaptationsmechanismus der vornehmliche Energielieferant im Herzen. Unsere Studien geben erste Hinweise, dass die Aktivierung glukosesparender Mechanismen bei deutlich gesteigertem Energiebedarf wie nach längerer körperlicher Aktivität mit der Entwicklung einer Kardiomyopathie einhergehen. Nicht zuletzt hat die Entwicklung von Enzymumsatzmessungen einen großen Beitrag zur korrekten Identifizierung betroffener Kinder aus dem Neugeborenen-Screening geführt. Außerdem bietet die Interpretation der Enzymrestaktivität die Möglichkeit einer frühzeitigen Phänotyp- und Risikoabschätzung. Die im Rahmen dieses Projektes erzielten Ergebnisse haben große klinische Relevanz und sind eine wichtige Grundlage für die Entwicklung standardisierter, Evidenz-basierter Therapieempfehlungen.
Publications
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Primassin S, Tucci S, Herebian D, Seibt A, Hoffmann L, Ter Veld F, Spiekerkoetter U
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Sonja Primassin
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Dissertation: „Störungen des Mitochondrialen Trifunktionellen Proteins: Genotyp-Phänotyp Analyse“ (2010)
Astrid Sperk
