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Rolle des mitochondrialen Energiestoffwechsels bei einer chronischen Schädigung des proximalen Tubulus der Niere im Rahmen erblicher Stoffwechselstörungen

Antragstellerinnen / Antragsteller Dr. Marina Morath; Privatdozent Dr. Sven Sauer
Fachliche Zuordnung Kinder- und Jugendmedizin
Förderung Förderung von 2006 bis 2013
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 21357201
 
Die Entwicklung einer Gehirnschädigung und einer chronischen Niereninsuffizienz ist eine häufige Langzeitkomplikation der Methylmalonazidurie. Als Mechanismus der zerebralen Schädigung wurde eine synergistische Inhibition der Atmungskette und des Citratzyklus durch akkumulierende Metabolite (Propionyl-CoA, 2-Methylcitrat, Methylmalonat) postuliert und untersucht. Der Mechanismus der renalen Schädigung ist hingegen unbekannt und soll im Rahmen des beantragten Projektes grundlegend untersucht werden. In kultivierten humanen proximalen Tubuluszellen wird durch eine Depletion von Adenosylcobalamin, dem Cofaktor der Methylmalonyl-CoA-Mutase, eine Methylmalonazidurie induziert. An diesem Modell werden im folgenden selektive metabolische Belastungssituationen des defizienten Stoffwechselwegs induziert und deren Auswirkungen auf die Zellvitalität und -proliferation sowie auf den mitochondrialen Energiemetabolismus untersucht. Es wird im weiteren untersucht, ob die Dicarbonsäure Methylmalonat mit anderen Dicarbonsäuren (z.B. Succinat, Malat, Fumarat, a- Ketoglutarat) um den Dicarbonsäurentransporter konkurriert, und welche Auswirkungen dies auf die intramitochondrialen Energiesubstrate und Glutathion hat. Da diese Transportmechanismen auch zerebral von Bedeutung sein könnten, werden in Analogie zur Untersuchung der renalen Transportmechanismen ebenfalls die Permeation von Methylmalonat über die Blut-Hirn-Schranke (Modell: Endothelzellen) und die Blut-Liquor-Schranke (Modell: Choroid-Plexus) untersucht werden.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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