IgA Antikörper für die Tumortherapie - Funktionelle Evaluierung polymerer Isoformen
Immunologie
Virologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Humane IgA-Antikörper sind Schlüsselproteine in der Abwehr von Krankheitserregern. Als Polymer können sie Erreger über Körperbarrieren hinweg binden, diese unschädlich machen und eine Infektion verhindern. Menschliche Immunzellen, wie z.B. Granulozyten, werden durch diese IgA-Antikörper aktiviert. Daraufhin setzen diese Immunzellen effektive Mechanismen in Gang um die Erreger oder Zellen, welche durch diese IgA-Antikörper markiert wurden, zu eliminieren. Granulozyten wandern aktiv in entartetes Gewebe ein und werden dort in der lokalen Umgebung des Krebsgewebes umprogrammiert. Aufgrund dessen unterstützen sie die Krebszellen bei der Vermehrung, der Verbreitung, dem Übergang ins Blut und die Bildung von Metastasen. Die Ergebnisse aus dem DFG-geförderten Projekt beweisen, dass Krebszellen einer seltenen Krebserkrankung des Mannes, dem Peniskarzinom, diese Granulozyten aktiv anlocken, umprogrammieren und sogar therapeutische Maßnahmen beeinflussen, welche sonst Granulozyten aktivieren würden, um die Krebszellen abzutöten. Der zugrundeliegende Mechanismus beruht auf einer vorangegangenen Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) im Genitalbereich. Die Onkoproteine dieser Viren verändern die Genexpression in den Krebszellen, so dass diese mehrere Faktoren herstellen, die Granulozyten anlocken. Durch diese Onkoproteine werden die Krebszellen in einem stammzellartigen Hybridstatus zwischen Differenzierung und Vermehrung gehalten, der dazu neigt, besonders aggressiv wachsende Krebsvarianten hervorzubringen. Die Ergebnisse aus den Daten dieser Förderperiode verbessern das Verständnis der Entstehung und des Voranschreitens einer seltenen malignen Erkrankung. Die dabei identifizierten Marker (p63, CD15, Calprotectin, DKK1) haben das Potential die Prognose von Patienten bezüglich Diagnose und therapeutischer Interventionen zu verbessern. IgA-Antikörper sind in der Lage Granulozyten zu aktivieren, um diese Krebszellen abzutöten. Unsere Daten aus dem Projekt ergaben, dass es sowohl bei einem durch Krebszellen induzierten als auch bei einem natürlicherweise vorkommenden Phänotyp von Granulozyten ein Protein gibt, dass diese Aktivierung beeinflusst. Je nachdem ob dieses Protein auf den Granulozyten dargestellt wird oder als lösliches Protein vorliegt, entfaltet es eine starke hemmende oder eine förderliche Wirkung. Dieses Protein, Emmprin, oder CD147 genannt, ist entsprechend unserer Daten ein kritischer Faktor, welcher bei der Aktivierung der Granulozyten für die Krebszellabtötung eine entscheidende Rolle spielt, da es anscheinend bereits den ersten Schritt für eine erfolgreiche Abtötung der Krebszellen hemmt, die Bindung der IgA-Antikörper an den Rezeptor, ihren Bindungspartner auf den Granulozyten, und dadurch deren Aktivierung. Darüber hinaus gelang es uns im Rahmen des Projektes durch gezielte Veränderungen und Polymerisierung einen verbesserten IgA-Antikörper herzustellen, welcher das Potential hat, eine effektivere Antitumoraktivität zu entfalten als vergleichbare unveränderte Antikörper. Interessanterweise stellte sich heraus, dass die Glykosylierung, der Einbau bestimmter Zuckerreste, von unterschiedlicher Bedeutung für die funktionellen Eigenschaften der IgA-Antikörper ist. Bei polymeren IgA-Antikörpern ist, anders als ursprünglich erwartet und durch Vordaten impliziert, die Glykosylierung kritisch für eine optimale Aktivierung von Granulozyten für das Abtöten von Tumorzellen, während dies für monomere IgA-Antikörper nicht der Fall ist. Von diesen Experimenten erhielten wir wegweisende Erkenntnisse zur Struktur und Funktion von IgA-Antikörpern und deren Fähigkeit myeloische Zellen zu aktivieren, um Tumorzellen abzutöten. Die im Rahmen dieses Projektes gewonnenen Erkenntnisse sind die Basis zur Weiterentwicklung von IgA-Antikörpern als vielversprechender alternativer immuntherapeutischer Ansatz und einem besseren Verständnis welche Patienten davon profitieren würden. Aufbauend auf diesen erfolgreichen Ergebnissen des abgelaufenen Projektes hoffen wir die Entwicklung von innovativen IgA Molekülen und das Verständnis zum Beitrag von Granulozyten zu (HPV-getriebenen) Krebserkrankungen und dem Krankheitsverlauf zukünftig weiter vorantreiben zu können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Chronic Inflammatory Microenvironment in Epidermodysplasia Verruciformis Skin Lesions: Role of the Synergism Between HPV8 E2 and C/EBPβ to Induce Pro-Inflammatory S100A8/A9 Proteins. Front Microbiol. 2018 Mar 7;9:392
Podgórska M, Ołdak M, Marthaler A, Fingerle A, Walch-Rückheim B, Lohse S, Müller CSL, Vogt T, Ustav M, Wnorowski A, Malejczyk M, Majewski S, Smola S
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00392) - Monitoring kinetics reveals critical parameters of IgA-dependent granulocyte-mediated antitumor cell cytotoxicity. J Immunol Methods. 2019 Oct;473:112644
Zwick A, Bernhard M, Knoerck A, Linxweiler M, Schick B, Heinzelmann J, Smola S, Lohse S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jim.2019.112644) - DKK1 inhibits canonical Wnt signaling in human papillomavirus-positive penile cancer cells. Transl Oncol. 2022 Jan;15(1):101267
Bley IA, Zwick A, Hans MC, Thieser K, Wagner V, Ludwig N, Khalmurzaev O, Matveev VB, Loertzer P, Pryalukhin A, Hartmann A, Geppert CI, Loertzer H, Wunderlich H, Naumann CM, Kalthoff H, Junker K, Smola S, Lohse S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.tranon.2021.101267) - The HPV and p63 Status in Penile Cancer Are Linked with the Infiltration and Therapeutic Availability of Neutrophils. Mol Cancer Ther. 2021 Feb;20(2):423- 437
Bernhard MC, Zwick A, Mohr T, Gasparoni G, Khalmurzaev O, Matveev VB, Loertzer P, Pryalukhin A, Hartmann A, Geppert CI, Loertzer H, Wunderlich H, Naumann CM, Kalthoff H, Junker K, Smola S, Lohse S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/1535-7163.mct-20-0173)
